Recientemente se han presentado en el congreso de la European Society of Cardiology (ESC) los resultados del esperado ensayo PARAGON-HF, que evaluó la eficacia de sacubitrilo/valsartán (S/V) en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección (FEVI) conservada.
Se incluyeron 4.822 pacientes con IC sintomática y FEVI ≥ 45%, que cumplían los criterios de las guías de práctica clínica de IC con FEVI conservada (síntomas y signos, péptidos natriuréticos elevados y afectación cardiaca). Los pacientes fueron aleatorizados a tomar S/V o valsartán cada 12 horas a las dosis máximas toleradas. El objetivo primario era el compuesto de hospitalización por IC y muerte por causa cardiovascular (eventos repetidos).
Se produjeron 894 eventos en 526 pacientes en el grupo de S/V y 1.009 en 557 pacientes en el grupo de valsartán, no observándose diferencias significativas en el objetivo primario (riesgo relativo [RR] 0,87; intervalo de confianza 95%: 0,75-1,01; p = 0,06). Tampoco se observaron diferencias significativas en los objetivos secundarios: ingreso por IC (RR 0,85; intervalo de confianza 95%: 0,72-1,00) y muerte cardiovascular (RR 0,895;intervalo de confianza 95%: 0,79-1,16). Sí se observó una mejoría significativa a los 8 meses de la clase funcional (NYHA) y un retraso en el deterioro de la función renal en el grupo de S/V. Además, en el análisis de subgrupos (preespecificados) se observó un posible beneficio de S/V en mujeres y en aquellos con FEVI más baja (hasta 57%).
Por tanto, S/V no demostró una reducción del objetivo primario (muerte cardiovascular e ingreso por IC) en pacientes con IC sintomática y FEVI conservada.
Comentario
Es posible que el estudio PARAGON-HF haya sido el último gran estudio en FEVI conservada con la concepción y clasificación actuales, ya que ha vuelto a tener un resultado negativo en la misma línea que otros recientes, como el PANACHE o el TOPCAT. Una vez más, “fracasa” un estudio en demostrar el beneficio de un fármaco en un grupo cada vez más numeroso de pacientes, en los que la evidencia es muy escasa. Hay varias hipótesis sobre las razones de este fracaso, pero quizá la más plausible es que estemos buscando un océano en el desierto de la FEVI conservada, que es el cajón de sastre de todo lo que no es reducida, cosa que, claramente es un error. Necesitamos nuevas evidencias y cambiar completamente la forma de clasificar a estos pacientes. Tanto es así que, es posible que haya pacientes que presentan un cuadro clínico compatible con IC (congestión), pero que no tengan realmente IC. En ellos, no habrá fármaco capaz de demostrar beneficio, a no ser que sea por pura serendipia.
Sin embargo, el PARAGON-HF sí nos arroja algunos datos interesantes para la reflexión y el estudio. En primer lugar, parece claro que la FEVI intermedia necesita ser más estudiada, porque estos pacientes se comportan de forma diferente, y es aquí donde las terapias usadas en la FEVI reducida también podrían tener beneficio. De hecho, no sería descartable que PARAGON-HF permitiera aumentar la indicación de S/V para pacientes con FEVI hasta 57%, que es el subgrupo de pacientes en el que S/V parece tener un beneficio, según este ensayo. Junto a esto, hay que ahondar en dos aspectos, que si bien son secundarios, pasan muy inadvertidos en los pacientes con IC, como son la clase funcional y el deterioro de la función renal.
En el caso de la NYHA, llama la atención que en el PARAGON-HF, al igual que en el PARADIGM, la mayoría de los pacientes esté en NYHA II, con la dificultad que tiene determinar la clase funcional en pacientes ancianos con IC (media de edad en PARAGON-HF entre 72-73 años. No parece entonces descabellado plantear la realización de un ensayo clínico de estas características con un objetivo primario de clase funcional determinada con otros parámetros, como el consumo de oxígeno o al menos el test de 6 minutos, ya que no todo puede centrarse en la mortalidad en estos pacientes.
En segundo lugar, la enfermedad renal es un elemento clave en el paciente con IC (síndrome cardiorrenal) y FEVI conservada, que suele deteriorarse y empeorar su pronóstico. El hecho de que S/V retrase ese deterioro y tenga un “potencial papel protector”, como parece que ocurre con los iSGLT2, es otra línea de investigación importante a tener en cuenta.
Por tanto, jarro de agua fría a nivel macro con los resultados del PARAGON-HF, pero como toda investigación científica, se abren nuevas líneas de investigación en pacientes con IC y FEVI conservada. Para que algún día podamos tener resultados beneficiosos en estos pacientes hay que ahondar más en la fisiopatología y el conocimiento de la enfermedad, definir mejor lo que realmente es FEVI conservada y lo que no lo es y plantear nuevos objetivos primarios en los ensayos clínicos más allá de la mortalidad.
Referencia
Angiotensin Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction
- Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F1, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Düngen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP.
- N Engl J Med. 2019 Sep 1. doi: 10.1056/NEJMoa1908655. [Epub ahead of print].
