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Prasugrel frente a ticagrelor tras un síndrome coronario agudo

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En este estudio multicéntrico y abierto, los autores incluyeron pacientes que presentaron un síndrome coronario agudo (SCA) y en los que se planeó una evaluación invasiva de las coronarias, y los asignaron de manera aleatoria a recibir ticagrelor o prasugrel. El objetivo primario del estudio era un compuesto de muerte, infarto de miocardio (IAM) o ictus al año. Se evaluó el sangrado mayor como objetivo secundario de seguridad.

Un total de 4.018 pacientes fueron aletorizados. El endpoint principal ocurrió en 184 de 2.012 pacientes (9,3%) en el grupo de ticagrelor y en 137 de 2.006 pacientes (6,9%) en el grupo de prasugrel (hazard ratio [HR] 1,36; intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 1,09-1,70; p = 0,006). Las incidencias respectivas de los componentes individuales del endpoint principal en el grupo de ticagrelor y en el grupo de prasugrel fueron respectivamente las siguientes: muerte 4,5% y 3,7% (HR 1,23; IC 95%: 0,91-1,68); infarto de miocardio 4,8% y 3,0% (HR 1,63; IC 95%: 1,18-2,25); e ictus 1,1% y 1,0% (HR 1,17; IC 95%: 0,63-2,15). La trombosis del stent definitiva o probable ocurrió en el 1,3% de pacientes asignados a ticagrelor y en el 1,0% de pacientes asignados a prasugrel. La trombosis del stent definitiva ocurrió en el 1,1% y el 0,6% de los pacientes, respectivamente. El sangrado mayor (definido según la escala Bleeding Academy Research Consortium [BARC]) se observó en el 5,4% de los pacientes en el grupo de ticagrelor y en el 4,8% de los pacientes en el grupo de prasugrel (HR 1,12; IC 95%: 0,83-1,51; p = 0,46).

Los autores concluyen que en pacientes que presentaron un SCA con y sin elevación del ST la incidencia de muerte, IAM e ictus fue significativamente menor entre los que recibieron prasugrel que entre los que recibieron ticagrelor, sin diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor entre los dos grupos.

.@jasensionog: "Los resultados del estudio favorecieron la estrategia de tratamiento con prasugrel, con una disminución de la tasa del objetivo principal a expensas de disminución de la tasa de IAM no fatal en el primer año" #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

Varios estudios han demostrado la superioridad de los nuevos antiagregantes sobre el clopidogrel. Fundamentalmente los estudios pivotales TRITON TIMI 38 (con prasugrel) y PLATO (con ticagrelor) mostraron los beneficios de estos fármacos con respecto a clopidogrel en pacientes que habían sufrido un SCA, aunque a expensas de un aumento de la incidencia de sangrado1, 2. Estos estudios condujeron a la inclusión de estos fármacos en las guías de práctica clínica con recomendación de clase I en pacientes con SCA con y sin elevación del ST (SCACEST, SCASEST). Sin embargo, tenemos pocos datos en cuanto a los beneficios del tratamiento durante un año con ticagrelor comparado con prasugrel. Los autores destacan que las estrategias de dosis de carga en pacientes con SCASEST son diferentes entre los fármacos; el ticagrelor suele administrarse antes de la angiografía diagnóstica, pero el prasugrel se administra solo después de conocer la anatomía coronaria, dado que no se ha observado beneficio cuando se utiliza como pretratamiento3. Por tanto, es importante destacar que este estudio no compara únicamente dos fármacos, sino dos estrategias de tratamiento diferentes que incluyen dos fármacos distintos.

En la práctica habitual, el ticagrelor es el antiagregante usado de manera preferente en pacientes con SCA, probablemente debido a diferentes razones. En primer lugar, subanálisis del estudio PLATO aportan cierta evidencia en cuanto al uso del fármaco en SCA manejado con tratamiento médico1. Por otro lado, también se han demostrado beneficios del tratamiento con ticagrelor en pacientes post-IAM más allá de los 12 meses de doble antiagregación (estudio PEGASUS)4. Recientemente ser han observado beneficios en pacientes con enfermedad coronaria estable y diabetes mellitus (THEMIS, THEMIS-PCI)5,6. A todo esto se añade la comodidad de administrar la dosis de carga en el momento del diagnóstico en todos los SCA, sin necesidad de conocer la anatomía coronaria. Sin embargo, escasean los estudios que comparen directamente la estrategia de ticagrelor con una estrategia basada en el uso del prasugrel. El único estudio aleatorizado que compara ambas estrategias de tratamiento fue interrumpido por futilidad, sin demostrar diferencias significativas entre prasugrel y ticagrelor7.

En este contexto, los autores diseñaron este estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto para comparar la eficacia y seguridad de ambas estrategias de tratamiento. Se incluyeron pacientes que presentaron un SCA y en los que se había planeado una estrategia invasiva. La terapia con ticagrelor se inició con una dosis de carga de 180 mg que se administró lo más pronto posible tras la aleatorización. En el grupo de prasugrel, se administró una dosis de carga de 60 mg los más pronto posible tras la aleatorización en los pacientes que presentaron un SCACEST. En los pacientes con SCASEST, la dosis de carga se pospuso hasta conocer la anatomía coronaria, y se administró justo antes de proceder a la intervención coronaria percutánea (ICP) (en caso de que se realizara). La dosis de mantenimiento de prasugrel fue de 10 mg, excepto en pacientes de 75 años o más y en pacientes con peso corporal menor de 60 kg, en los que se utilizó una dosis reducida de 5 mg.

El estudio, iniciado por los investigadores (y no patrocinado por la industria farmacéutica), se diseñó bajo la hipótesis de que la estrategia con ticagrelor sería superior a la estrategia con prasugrel. Los autores se basaron en diferentes consideraciones: en primer lugar, aunque no existen comparaciones directas que demuestren beneficio del pretratamiento con ticagrelor en SCASEST, en el estudio PLATO se observó un beneficio precoz del ticagrelor sobre clopidogrel, posiblemente atribuible a una mejor antiagregación con la dosis de carga. En cambio, y como ya se ha comentado, el pretratamiento con prasugrel no ha demostrado beneficios en estos pacientes. Parece razonable pensar que una inhibición plaquetaria más intensa en el momento de la ICP estaría asociada a una disminución del riesgo trombótico, por lo que los autores consideraron más ventajosa la estrategia de pretratamiento con ticagrelor. Por otro lado, estudios previos sugieren beneficio consistente del ticagrelor en pacientes con SCA manejados con estrategias conservados (tratamiento médico); sin embargo en el estudio TRILOGY ACS prasugrel no fue superior a clopidogrel en este tipo de pacientes8. Considerando también estudios farmacodinámicos con resultados que muestran un efecto antiagregante más intenso y potenciales efectos pleiotrópicos del ticagrelor, se esperó superioridad de ticagrelor sobre prasugrel en el presente estudio.

De manera inesperada, los resultados del estudio favorecieron la estrategia de tratamiento con prasugrel, con una disminución de la tasa del objetivo principal a expensas de disminución de la tasa de IAM no fatal en el primer año. Además, en la evaluación del objetivo secundario de seguridad no se observó mayor tasa de sangrado mayor en el grupo de prasugrel. En la discusión, los autores especulan sobre una posible interacción con la aspirina, descrita con el ticagrelor (en un análisis post hoc del estudio pivotal)9 pero no con el prasugrel10. Sin embargo, la dosis de aspirina en el estudio actual no sobrepasó los 100 mg diarios, comparado con el 54% de pacientes que tomaban 300 mg en el estudio PLATO. Sí que parece de mayor importancia considerar que la incidencia del evento primario en el grupo de ticagrelor fue cercana a la predicha para calcular la muestra (9,3% y 10% respectivamente) pero la menor incidencia en el grupo prasugrel no fue anticipada durante el cálculo del tamaño muestral. Además, la incidencia de IAM fue más baja en este estudio que en los estudios pivotales de ambos fármacos1,2. Aunque los autores defienden que esto puede ser debido a la definición de IAM utilizada, no se puede despreciar a la hora de valorar los resultados del estudio. Es llamativo también el alto porcentaje de pacientes que no tomaron el fármaco del estudio. Al alta, solo un 81,1% de pacientes en el grupo de ticagrelor y un 80,7% en el grupo de prasugrel recibieron el fármaco asignado. De estos, un 15,2% y un 12.5% respectivamente en cada grupo habían dejado de tomar el fármaco al año, con diferencias significativas en la tasa de discontinuación. Aunque el análisis estadístico se realizó por intención de tratar, la mayor tasa de discontinuación en el grupo de ticagrelor podría justificar las diferencias obtenidas. Finalmente, no hay que olvidar que el estudio tiene un diseño abierto, en el que tanto los investigadores como los pacientes conocían el grupo al que estaban asignados, con la consecuente posibilidad de sesgos que esto conlleva; además, el seguimiento de los pacientes fue mayoritariamente realizado telefónicamente.

Como conclusión, este es el primer estudio en el que los resultados se decantan por uno de los dos nuevos antiagregantes que utilizamos en los SCA. Estos resultados nos deben hacer considerar el uso de prasugrel como una estrategia eficaz en los pacientes con SCA, sugiriendo incluso beneficios mayores que con ticagrelor. Sin embargo, no podemos olvidar las limitaciones del estudio, sobre todo su diseño abierto, por lo que serán necesarios más ensayos clínicos aleatorizados, a poder ser doble o triple ciego y con un diseño adecuado, para poder decantarnos por uno u otro antiagregante.

.@jasensionog: "Estos resultados nos deben hacer considerar el uso de prasugrel como una estrategia eficaz en los pacientes con SCA, sugiriendo incluso beneficios mayores que con ticagrelor" #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes

  • Stefanie Schüpke, Franz-Josef Neumann, Maurizio Menichelli, Katharina Mayer, Isabell Bernlochner, Jochen Wöhrle, Gert Richardt, Christoph Liebetrau, Bernhard Witzenbichler, David Antoniucci, Ibrahim Akin, Lorenz Bott-Flügel et al., for the ISAR-REACT 5 Trial Investigators.
  • N Engl J Med. 2019 Sep 1. doi: 10.1056/NEJMoa1908973. [Epub ahead of print].

Bibliografía

  1. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.
  2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57
  3. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):999-1010.
  4. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1791-800.
  5. Steg PG, Bhatt DL, Simon T, et al. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Sep 1. [Epub ahead of print].
  6. Steg PG, Bhatt DL, Simon T, et al. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Sep 1. [Epub ahead of print]
  7. Motovska Z, Hlinomaz O, Miklik R, et al. Prasugrel Versus Ticagrelor in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention: Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study. Circulation. 2016 Nov 22;134(21):1603-1612.
  8. Roe MT,  Armstrong PW, Fox KAA, et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary  syndromes  without  revascularization. N Engl J Med 2012; 367: 1297-309.
  9. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et  al. Ticagrelor compared  with  clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial.  Circulation  2011;124:544-54.
  10. Kohli P, Udell JA, Murphy SA, et al. Discharge aspirin dose and clinical outcomes  in  patients  with  acute  coronary  syndromes treated with prasugrel versus clopidogrel: an analysis from the TRITON-TIMI 38 study (Trial to Assess Improvement in Therapeutic  Outcomes  by  Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in  Myocardial Infarction  38).  J Am Coll  Cardiol  2014;63:225-32.

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