Evolocumab y otros anticuerpos anti-PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) demostraron reducir los eventos cardiovasculares en ensayos clínicos en pacientes de alto riesgo, durante una duración media de los tratamientos < 3 años. El ensayo OSLER-1 (Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial) evaluó en un estudio abierto los efectos a largo plazo de evolocumab durante el tratamiento de hipercolesterolemia hasta 5 años.
Los pacientes fueron asignados al azar a tratamiento estándar (standard of care [SOC]) o evolocumab 420 mg mensuales (evolocumab + SOC) durante el año 1. Después del primer año, los pacientes podrían ingresar al periodo de evolución completa y recibir evolocumab + SOC durante 4 años adicionales. Los autores analizaron la persistencia de los efectos sobre los lípidos y la seguridad de la exposición, centrándose en las tasas anuales de eventos adversos (EA) y los anticuerpos antifármaco (ADA) durante 4.951 pacientes-año de observación.
Un total de 1.255 pacientes (población de análisis de seguridad) fueron asignados al azar en el periodo controlado por tratamiento estándar del año 1 y recibieron ≥ 1 dosis de evolocumab (media ± de edad 57 ± 12 años; 53% mujeres). De estos, 1.151 pacientes (población de análisis de eficacia) progresaron hasta el periodo de seguimiento completo del presente estudio (año 2 y sucesivos). El evolocumab + tratamiento estándar disminuyó persistentemente el colesterol LDL (cLDL) ± SE (standard error) en un 56% ± 0,6% (n = 1.071), 57% ± 0,8% (n = 1.001), 56% ± 0,8% (n = 943 ) y 56% ± 0,8% (n = 803) después de aproximadamente 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente, tras la aleatorización. El valor basal medio de cLDL disminuyó de 140 a 61 mg/dl con el tratamiento. Las tasas anuales de EA graves durante el tratamiento estándar + evolocumab oscilaron entre el 6,9% y el 7,9%, comparable a la tasa de 6,8% en pacientes con tratamiento estándar durante el primer año. La interrupción de evolocumab debido a EA ocurrió en el 5,7% de los pacientes. Dos pacientes con tratamiento estándar y dos con evolocumab + tratamiento estándar desarrollaron nuevos anticuerpos antifármaco, transitorios y de unión; no observándose anticuerpos neutralizantes.
El ensayo OSLER-1 demostró una excelente eficacia, tolerancia y seguridad de evolucumab reduciendo el cLDL, sin anticuerpos neutralizantes detectados, durante el estudio de mayor duración de un inhibidor de PCSK9 informado hasta la fecha.
Comentario
Los anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos contra la PCSK9 han surgido como un tratamiento altamente eficaz y bien tolerado para los trastornos de los lípidos. En ensayos previos, evolocumab, uno de los dos anticuerpos PCSK9 aprobados, reduce el cLDL en aproximadamente un 60% como monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes, como las estatinas, en diversas poblaciones de pacientes con hipercolesterolemia (con una excelente tolerancia), incluyendo poblaciones con o sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida y en pacientes con hipercoleterolemias familiares o no, así como intolerancia a estatinas. Además, el evolocumab y otros anticuerpos PCSK9 producen efectos más pequeños, pero consistentemente favorables, en los niveles de triglicéridos y lipoproteína (a) (Lp[a]).
Recientemente, el estudio FOURIER se convirtió en el primer ensayo clínico aleatorizado, doble ciego a gran escala para demostrar que los efectos beneficiosos sobre los lípidos de la inhibición de PCSK9 conducen a mejores resultados cardiovasculares. Durante una mediana de tratamiento de 26 meses, evolocumab redujo el compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria en un 15% en una población de alto riesgo con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (81% con antecedentes de infarto de miocardio, 19% con un accidente cerebrovascular no hemorrágico previo y 13% con enfermedad arterial periférica sintomática). El ensayo FOURIER sugirió que los beneficios de los niveles de lípidos bajos persistentes aumentan con el tiempo. Específicamente, el evolocumab redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un 16% en el primer año y en un 25% después. Este hallazgo respalda otros datos que muestran una mayor reducción de eventos al extender el tratamiento de reducción de cLDL debido a beneficios cardiovasculares de mayor tiempo acumulado con niveles más bajos de cLDL.
El informe final del estudio OSLER-1 aporta información valiosa sobre el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia con evolocumab durante un periodo prolongado (casi 1.000 durante 4 años o más, lo que hace que este estudio sea el seguimiento de mayor duración de un inhibidor de PCSK9 hasta la fecha). Durante esta exposición prolongada, la reducción de cLDL persistió sin atenuación. Para los pacientes que permanecieron con evolocumab más tratamiento estándar a largo plazo (con niveles de lípidos medidos dentro de las 5 semanas de una dosis), los niveles de cLDL disminuyeron en promedio de 140 a 61 mg/dl (evaluado a los 2 y 5 años desde el basal). Esta eficacia constante a lo largo del tiempo proporciona seguridad, teniendo en cuenta las posibles tendencias de una farmacoterapia (del tratamiento estándar) y dieta menos agresivas, después del inicio de la terapia anti-PCSK9.
La administración de anticuerpos monoclonales, particularmente durante tratamientos repetidos, puede conducir a reacciones adversas inmunes y no inmunes. Estos eventos adversos pueden incluir reacciones menores, como síntomas similares a los de la gripe o eritema en el lugar de la inyección, o problemas más significativos que reflejan la inmunogenicidad, como la pérdida de la eficacia del medicamento o la anafilaxia. Los ensayos que identifican ADA para anticuerpos monoclonales, generalmente los clasifican como vinculantes (no afectan a la función de la molécula a estudio) o neutralizantes (interfieren con la función de la molécula a estudio, restando eficacia).
En el presente estudio, los pacientes con evolocumab no desarrollaron ADA en el transcurso del tratamiento a largo plazo. Los resultados del estudio OSLER-1 brindan tranquilidad con respecto a la seguridad a largo plazo de la inhibición de PCSK9. Solo cuatro pacientes en el estudio OSLER-1 dieron positivo de forma transitoria para ADA (dos de los cuales habían sido asignados al azar a tratamiento con placebo y no estaban recibiendo evolocumab en ese momento) y ningún paciente desarrolló títulos positivos después del primer año durante el seguimiento a largo plazo. Además, el presente estudio no mostró evidencia clínica de hipersensibilidad aumentada con el tratamiento extendido con evolocumab. Por ejemplo, la tasa de posibles reacciones en el lugar de inyección pasó del 4,1% en el primer año de exposición a evolocumab a 0,2% anual en el año 4 y más allá, probable reflejo de mejoría en la calidad de la inyección y la ausencia de inmunogenicidad.
El estudio mostró que evolocumab redujo los niveles de cLDL con un perfil de seguridad favorable y sin causar un exceso de EA preocupante. Específicamente, los pacientes que se mantuvieron en niveles bajos de cLDL no informaron un aumento en los eventos neurocognitivos o diabetes de nueva aparición, indicativo de que el riesgo de estos eventos no aumenta con el tratamiento continuo y prolongado con evolocumab. El estudio OSLER-1 también mostró bajas tasas de eventos cardiovasculares a lo largo del tiempo. Aunque el diseño de ensayos abiertos no permite una evaluación de alta calidad de los resultados cardiovasculares, la baja tasa continua de eventos cardiovasculares adjudicados en el estudio OSLER-1 apoya la persistencia de los beneficios clínicos sobre la terapia anti-PCSK9 a largo plazo. En resumen, el estudio OSLER-1 apoya el trabajo previo que documenta los beneficios de la estrategia clínica de reducir el cLDL a niveles generalmente inalcanzables antes de la disponibilidad de inhibidores de PCSK9 o ezetimiba en combinación con estatinas.
El diseño abierto del estudio OSLER-1 es la mayor limitación a los hallazgos del estudio. Aunque tranquilizador, los ensayos de extensión y abiertos no proporcionan datos comparativos y pueden conducir a sesgos relacionados con el conocimiento de la sí terapia y porque los pacientes que permanecen en la terapia son los que tienen más probabilidades de tolerarla bien y obtener el mayor beneficio de esta. Sin embargo, tales ensayos pueden proporcionar información de calidad sobre la eficacia y la tolerancia a largo plazo de una terapia. En los ensayos abiertos, el conocimiento de la terapia recibida permite a los pacientes y sanitarios imitar los patrones de toma de decisiones de la práctica clínica, al elegir continuar una terapia o no, en función de su percepción sobre si los beneficios del tratamiento son mayores que los efectos secundarios o inconvenientes en cualquier momento. Esta dinámica difiere de la de los estudios doble ciego, en los que los médicos y muchos pacientes entienden que la validez científica de las comparaciones requiere desconocer qué terapia se recibe. Además, los ensayos abiertos a largo plazo que siguen a estudios aleatorios controlados a corto plazo brindan la oportunidad de analizar eventos adversos que pueden derivarse de la exposición a más largo plazo a un tratamiento frente a un grupo de control de la misma población de pacientes.
En resumen, el estudio OSLER-1 demuestra eficacia persistente y buena tolerancia del evolocumab para el tratamiento de la hipercolesterolemia en una población diversa de pacientes durante hasta 5 años. La incidencia anual de EA durante la exposición prolongada a evolocumab fue similar a la de los pacientes asignados al azar a tratamiento estándar el primer año. Las tasas de EA no aumentaron con el tiempo y disminuyeron para las reacciones en el lugar de la inyección. Se produjeron muy escasos ADA que fueron transitorios y ninguno después del primer año de exposición. En conjunto, estos datos proporcionan tranquilidad sobre la seguridad a largo plazo de evolocumab.
Referencia
Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia
- Michael J. Koren, Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Gisle Langslet, Stephen D. Wiviott, Andrea Ruzza, Yuhui Ma, Andrew W. Hamer, Scott M. Wasserman and Frederick J. Raal.
- Journal of the American College of Cardiology. Volume 74, Issue 17, October 2019. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.08.1024
