La diabetes tipo 2 (DM2) es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica a nivel mundial. A pesar de esto, son pocos los tratamientos disponibles para reducir el riesgo de enfermedad renal en pacientes con diabetes a largo plazo. Resultados exploratorios de ensayos clínicos realizados con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) sugieren que estos fármacos podrían mejorar el pronóstico renal de los pacientes con diabetes tipo 2.
En este ensayo clínico doble ciego y aleatorizado, los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica con albuminuria fueron asignados a recibir canagliflozina (iSGLT2 oral) a una dosis de 100 mg al día o placebo. Los pacientes debían tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGEe) de 90-30 ml/min/1,73 m2, albuminuria (cociente de albúmina/creatinina en orina de 300-5000 mg/g) y recibir tratamiento con un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
El objetivo primario estaba compuesto por enfermedad renal crónica en etapa terminal (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de < 15 ml/min/1,73 m2), la duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte de causa renal o cardiovascular. Los objetivos secundarios de seguridad fueron la tasa de amputaciones y fracturas.
El ensayo se interrumpió de forma anticipada bajo recomendación del comité de seguridad ante los resultados de un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4.401 pacientes habían sido aleatorizados con un tiempo medio de seguimiento de 2,26 años. El riesgo relativo del objetivo primario fue un 30% más bajo en el grupo de canagliflozina respecto al grupo placebo, con unas tasas de eventos del 43,2 y 61,2 por 1.000 pacientes-año, respectivamente (hazard ratio [HR] 0,70; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,59-0,82; p = 0,00001). El riesgo relativo del objetivo compuesto de enfermedad renal crónica terminal, duplicación del nivel de creatinina y muerte de causa renal se redujo un 34% (HR 0,66; IC 95%: 0,53-0,81; p < 0,001) y el riesgo relativo de enfermedad renal crónica terminal se redujo un 32% (HR 0,68; IC 95%: 0,54-0,86; p = 0,002). También se objetivó un riesgo menor de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ictus en el grupo de la canagliflozina (HR 0,80; IC 95%: 0,67-0,95; p = 0,001), así como una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,61; IC 95%: 0,47-0,80; p < 0,001).
En conclusión, el riesgo de enfermedad renal y eventos cardiovasculares fue menor en los pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad renal crónica que recibían tratamiento con canagliflozina frente a placebo con una media de seguimiento de 2,62 años.
Comentario
En las últimas décadas estamos asistiendo a un aumento de la prevalencia mundial de enfermedad renal crónica a consecuencia del incremento del número de pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, el único fármaco aprobado hasta la fecha para la renoprotección en estos pacientes son los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Se han realizado varios ensayos clínicos con iSGLT2 como el estudio CANVAS (canagliflozina)1, EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina)2 y DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina)3, cuyos resultados exploratorios sugieren una mejora del pronóstico renal en diabéticos tipo 2. No obstante, los resultados son controvertidos puesto que dichos ensayos incluían a pacientes con enfermedad renal crónica de bajo riesgo (TFGe más elevados) y no tenían objetivos primarios renales.
La relevancia del estudio CREDENCE (Canagliglozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) radica en el hecho de que es el primer ensayo clínico realizado con iSGLT2 que tiene un objetivo primario cardiorenal (no solo cardiovascular) y que incluye a una población con enfermedad renal crónica avanzada (60% de los pacientes incluidos tenían una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 frente al 26% en el estudio EMPA-REG OUTCOME, 20% en el estudio CANVAS y el 9% en el estudio DECLARE-TIMI 58).
En cuanto a los resultados, en el objetivo primario se objetivó una reducción significativa del 30% del riesgo relativo a favor de la canagliflozina con un número de pacientes necesario a tratar (NNT) de 22 (IC 95%: 15-38). También se observaron diferencias significativas en varios objetivos secundarios entre ellos la hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,61), el combinado puramente renal compuesto por el objetivo primario sin la mortalidad cardiovascular y el combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus (HR 0,80). No hubo diferencias significativas en el riesgo de muerte cardiovascular o muerte por todas las causas probablemente por la finalización prematura del estudio, que tenía un seguimiento previsto de 5 años. El mecanismo por el cual la canagliflozina consigue estos beneficios se desconoce, pero se postula que es debido a la reducción de la presión intraglomerular, independientemente de la reducción de la glucemia. Tampoco se observaron diferencias en el análisis estratificado según la TFGe basal de los pacientes (30 a < 45 ml, 45 a < 60 ml y 60 a < 90 ml/min/1,73 m2).
En términos de seguridad, no hubo una mayor tasa de eventos adversos en el grupo de la canagliflozina a excepción de los ya conocidos por el grupo terapéutico (infecciones micóticas principalmente en hombres) y un discreto aumento de cetoacidosis diabética. Es importante destacar que, a diferencia del estudio CANVAS, no se observó un aumento de la tasa de amputaciones y fracturas con canagliflozina.
En una publicación posterior realizada por el mismo grupo de trabajo4 se analizaron los resultados en función de la presencia previa de eventos cardiovasculares, es decir, diferenciando entre prevención primaria o secundaria, observándose un beneficio en ambos grupos. Estos resultados difieren de estudios previos en los que no se demostró una reducción de eventos cardiovasculares ni renales en prevención primaria. Por lo tanto, canagliflozina es el primer iSGLT2 que ha demostrado beneficios en pacientes sin eventos cardiovasculares previos.
El estudio CREDENCE tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, su interrupción prematura aumenta el riesgo de que los resultados observados estén sobreestimados y limita la potencia del estudio para detectar diferencias en los objetivos secundarios. A pesar de esto, es poco probable que dicha limitación sea importante puesto que los resultados concuerdan con ensayos clínicos anteriores realizados con iSGLT2. En segundo lugar, no se midió la TFGe tras la suspensión del tratamiento, por lo que las diferencias observadas entre la TFGe al inicio y al final del estudio pueden estar infravaloradas. Por último, se excluyeron a pacientes con diabetes tipo 1, enfermedad renal avanzada (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), sin macroalbuminuria, con antecedentes de diálisis, trasplante renal o uso de inmunosupresores y con enfermedad renal no diabética, por lo que no se pueden extrapolar los resultados a esta población.
A la luz de estos resultados, podemos concluir que los iSGLT2 no solo tienen beneficios cardiovasculares sino que también proporcionan un efecto renoprotector de gran interés en la práctica clínica, en la cual nos encontramos con frecuencia a pacientes que combinan un elevado riesgo cardiovascular y de enfermedad renal. Sin duda, son resultados de gran impacto que han motivado a la American Diabetes Association a actualizar sus estándares de atención médica, cambiando el manejo de la enfermedad renal diabética.
Referencia
Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy
- Vlado Perkovic, Bruce Neal, Severine Bompoint, Hiddo J.L, et al.
- N Engl J Med 2019; 380:2295-2306.
Bibliografía
- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-57.
- Mahaffey K.W., Jardine M.J., Bompoint S., Cannon C.P., Neal B., Heerspink H.J.L., Charytan D.M., Edwards R., Agarwal R., Bakris G., et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups.Circulation. 2019;140:739–750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007.
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