El uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) se encuentra año tras año en aumento en la población de pacientes con fibrilación auricular no valvular. Este tratamiento, cuyo objetivo último es la prevención de eventos tromboembólicos es, a priori, para toda la vida del paciente. Ello exige una alta tasa de cumplimiento terapéutico para conseguir su esperado beneficio.
Sin embargo, en varios estudios recientes a gran escala se ha comprobado que existe una baja adherencia y persistencia en el tratamiento a largo plazo de estos fármacos por parte de los pacientes, generando una pérdida de eficacia y un enorme problema de salud.
En este artículo los autores evalúan la persistencia y adherencia en el tratamiento con ACOD en pacientes con fibrilación auricular en Holanda. Disponen de datos facilitados por la Fundación Holandesa de Estadísticas Farmacéuticas.
Conceptualmente, la adherencia terapéutica, en concordancia con otras publicaciones, se define como una variable dicotómica: proporción de días cubiertos (PDC) respecto al seguimiento en al menos un 80% (número de días que ha sido adherente / número de días del periodo de seguimiento). La persistencia, principal objetivo de este estudio, se define como el número de días que el paciente es capaz de continuar ininterrumpidamente el tratamiento pautado, siendo evaluada por la ausencia de nuevas recetas en el seguimiento. Analizan los tratamientos comenzados (incidencia) con ACOD entre el 1 de enero de 2012 y el 1 de abril de 2016. Se excluyeron los pacientes (n = 361) que usaron apixabán 2,5 mg dos veces al día durante menos de 6 semanas, ya que dicha dosis podía ser utilizada indistintamente para tromboprofilaxis o para prevención tromboembólica en fibrilación auricular. Además, disponen de otra cohorte de pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K (AVK) entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2011. No hay datos sobre edoxabán incluidos en el registro ya que no estaba disponible en Holanda en ese periodo temporal.
El tiempo de observación se definió como el tiempo entre la fecha de prescripción del ACOD o AVK y el final del seguimiento (tomado como la fecha de la última receta, que pudiera ser antes del final del estudio o la misma fecha de finalización del estudio, lo que ocurriera primero). Los autores realizaron un análisis de Kaplan-Meier para determinar la incidencia acumulada del evento objetivo. Asimismo, usando un modelo de Cox compararon la probabilidad de y el tiempo para desarrollar la no persistencia entre diferentes variables.
Se identificaron 92.718 pacientes que comenzaron tratamiento con ACOD en este periodo. De ellos, 77.333 los recibieron debido a fibrilación auricular. La mayoría de los pacientes usaron rivaroxabán (44%), seguido de dabigatrán (38%) y apixabán (18%). La gran mayoría (> 85%) no usaban AVK previamente. A las 6 semanas había una incidencia acumulada de no persistencia, es decir, de abandono del tratamiento del 8%, a los 6 meses del 27%, al año del 34% (26% en apixabán, 27% dabigatrán, 42% rivaroxabán), a los 2 años del 43%, a los 3 años del 51% (¡la mitad!), y a los 4 años del 64%. La adherencia terapéutica más alta fue observada en el grupo de apixabán, seguido de dabigatrán y después rivaroxabán.
La cohorte de AVK sumaba 10.079 pacientes. La incidencia acumulada de falta de persistencia entre los pacientes fue del 7% a las 6 semanas de la prescripción, del 16% a los 6 meses, 22% al año, 28% a los dos años, 33% a los 3 años y 36% a los 4 años de tratamiento.
En los análisis multivariantes la baja persistencia en el tratamiento se relacionó con factores como: edad más joven, ausencia de otros fármacos concomitantes y baja adherencia terapéutica (tomar el ACOD menos del 80% de días que debería tomarse por prescripción). Además, parece que hay un riesgo aumentado de no persistencia entre las mujeres, según este estudio.
Los autores del estudio refieren como limitaciones de este que se trata de un estudio observacional con la limitación de que el sistema informático del cual se extraen los datos no proporciona información de la indicación exacta para el tratamiento con ACOD, aunque se pueden diferenciar gracias a las dosis empleadas. Además, solo pudo proporcionar datos del 79% de las farmacias del país. Otra limitación que expresan es la presencia de los llamados conmutadores, que se definieron como los pacientes que interrumpieron el tratamiento inicial cambiándolo por otro fármaco anticoagulante oral. Por lo tanto, los conmutadores forman un subgrupo de pacientes no persistentes (25% del global). Asimismo, tampoco se recoge la causa de la no persistencia, pudiendo ser debida, por ejemplo, al fallecimiento del paciente.
Según los autores, una fortaleza del estudio es su diseño basado en la población y, por lo tanto, en participantes no seleccionados. Además, realzan la importancia de la monitorización del tratamiento y de la necesidad de establecer herramientas para mejorar la persistencia, que como pone de manifiesto el estudio en vida real, fuera de ensayos clínicos, es baja.
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Comentario
El problema de salud de la baja persistencia en los tratamientos terapéuticos crónicos es bien conocido entre la comunidad médica. Metaanálisis de estudios observacionales de diferentes fármacos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, aspirina, etc.) ya han demostrado unas tasas de no persistencia de alrededor del 40-42% a los 2 años de la prescripción.
Este estudio realizado con datos de vida real en un nivel nacional y con un amplio número de pacientes muestra como los ACOD presentan las mismas tasas de no persistencia terapéutica (43% a los 2 años). Teniendo presente que a los 3 años de la prescripción del ACOD más de la mitad de los pacientes lo han abandonado. Además, parece esperable y congruente el perfil de pacientes con las tasas de menor persistencia, sucediendo las mayores tasas de abandono entre los subgrupos de menor edad, baja adherencia terapéutica durante el tiempo que realizan el tratamiento y prescripción aislada de ACOD (paciente que no toma otros fármacos).
Los datos de no persistencia en los fármacos AVK son similares a los de otros estudios poblacionales clásicos acerca de su cumplimiento terapéutico (28% no permanecen con la terapia a los 2 años). Comparando con AVK, los ACOD presentan una tasa de abandono terapéutico más elevada, quizá relacionada con la ausencia de controles periódicos. Los autores plantean este hecho como un aspecto clave, ya que en los estudios pivotales de los ACOD se reportaban tasas menores: no persistencia a los 2 años de seguimiento comparable a las tasas de AVK, en el estudio RE-LY (17%), en el ARISTOTLE (28%) y en el estudio ROCKET-AF (22%). Durante la realización de estos estudios, los pacientes participantes recibían un seguimiento más estrecho mediante análisis sanguíneos periódicos, llamadas telefónicas o visitas de control, que probablemente influyeran positivamente en una mejor persistencia del tratamiento anticoagulante oral crónico.
Este estudio, así como otros similares, presenta varias limitaciones metodológicas importantes, pero viene a resaltar un aspecto esencial de la práctica clínica, como es el pobre cumplimiento terapéutico.
Hay que tener en cuenta que el riesgo tromboembólico de la fibrilación auricular es silencioso y no desaparece a lo largo de la evolución de la enfermedad, sino al contrario, presenta tendencia a aumentar con el paso del tiempo al añadirse comorbilidades en el paciente. Es una tarea ardua mantener en la conciencia del paciente el beneficio del tratamiento anticoagulante crónico dado este silencio de síntomas en la enfermedad; y que muchas veces solo se rompe cuando aparece la complicación tromboembólica, y en este momento, como médicos ya vamos tarde.
Como cardiólogos debemos tener muy presente este grave problema sanitario: la prescripción de ACOD es fútil si no logramos evitar el abandono terapéutico. De modo que debemos no solo prescribirlos una vez al diagnóstico de la enfermedad, sino ayudar al paciente en la persistencia terapéutica y establecer medidas para fomentarla.
Referencia
- Zielinski GD, van Rein N, Teichert M, et al.
- Res Pract Thromb Haemost. 2019; 00:1–13. https://doi.org/10.1002/ rth2.12261
