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Papel de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en ingresados por COVID-19

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El pasado 17 de abril se publicó en la revista Circulation Research un estudio observacional retrospectivo, multicéntrico, con datos de pacientes COVID-19 ingresados en 9 hospitales de Hubei (China), epicentro de la pandemia. Se centra en 1.128 pacientes hipertensos y su evolución en función de si recibieron tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) durante el ingreso.

Un total de 188 pacientes (17%) recibieron tratamiento con inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA-II). Las características basales de pacientes tratados con inhibidores del SRA resultaron bastante similares a las del resto de hipertensos, virtualmente idénticos en edad y sexo (edad media de 64 años y 53% de varones en ambos grupos), con una ligera tendencia a mayores comorbilidades en el grupo de IECA/ARA-II (diabetes 23 frente al 21%; enfermedad coronaria 15 frente al 11%, enfermedad renal crónica 3,7 frente al 3,0%, enfermedad cerebrovascular 2,7 frente al 3,8%, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] 0,5 frente a 0,5%).

Los pacientes tratados con IECA/ARA-II presentaron menor mortalidad a los 28 días, tanto en datos no ajustados (3,7 frente al 9,8%; p = 0,01) como tras ajuste multivariado (método de Cox: hazard ratio [HR] 0,42; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,19-0,92; p = 0,03 / análisis emparejado por puntuación de propensión: HR 0,37; IC 95%: 0,15-0,89; p = 0,03). Los pacientes tratados con IECA/ARA-II también presentaron una menor incidencia de shock séptico (3,2 frente al 8,0%; p = 0,03) y de coagulación intravascular diseminada (CID) (0 frente al 2,3%; p = 0,04) aunque las diferencias en CID no resultaron relevantes en el análisis multivariado. No se realizó un análisis separado del uso de IECA frente a ARA-II.

Dr. Antonio Romero: "El tratamiento hospitalario con IECA y ARA-II se asocia a menor mortalidad en pacientes con HTA y COVID-19" #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

En este artículo se muestra un mejor comportamiento en términos de mortalidad de pacientes hipertensos hospitalizados por COVID-19, que fueron tratados con inhibidores del SRA durante el ingreso. A pesar de todas las limitaciones que plantea el diseño observacional retrospectivo, resulta llamativa la similitud en cuanto a las características basales de los dos grupos estudiados, con pequeñas diferencias en cuanto a las comorbilidades en contra del grupo de IECA/ARA-II, a pesar de las cuales han presentado un mejor pronóstico. Esto, junto con la importante magnitud de las diferencias observadas en mortalidad, refuerza la validez de los datos, a pesar del diseño observacional.

Bases fisiopatológicas de la interacción entre SARS-Cov-2 y SRA

Desde que se publicaran los primeros datos de cohortes de pacientes con COVID-19, resultó llamativo el efecto pronóstico adverso de las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión arterial, por encima del producido por otros factores como el tabaco y la enfermedad pulmonar crónica1. Estas características podrían ser atribuibles a la relación especial entre el coronavirus SARS-Cov-2 y la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). El SARS-Cov-2 utiliza a la proteína ECA2, presente en la superficie de las células pulmonares, como puerta de entrada para la infección. Pero, por otro lado, una vez infectadas, las células reducen de forma importante la expresión de ECA2, y se ha postulado que esta disminución sería responsable de parte de los efectos dañinos de la enfermedad. Basándose en estos hechos, han surgido interpretaciones opuestas respecto al efecto de los IECA/ARA-II (y la ECA2) durante la infección:

  • Hipótesis del efecto perjudicial: los IECA/ARA-II producen un aumento de la expresión de la ECA2, lo que a nivel de las células pulmonares favorecería la entrada del virus, propiciando y agravando la infección2. El autor de esta hipótesis considera que la mayor gravedad de la COVID-19 en hipertensos se debería a altos niveles de ECA2 en relación con el tratamiento con estos fármacos. Sin embargo, esto no serviría para explicar un pronóstico desfavorable en hipertensos no tratados con estos fármacos, ya que la hipertensión se asocia con una reducción de los niveles de ECA2.
  • Hipótesis del efecto beneficioso: recordemos que, en condiciones normales, el SRA se regula por un equilibrio entre las enzimas ECA y ECA2, que presentan funciones contrapruestas. La ECA original favorece la formación de angiotensina II (ang II), que actuará predominantemente mediante la estimulación del receptor AT1. Aparte de los conocidos efectos cardiovasculares, la estimulación AT1 va a tener efectos profibróticos y proinflamatorios en diversos tejidos, incluido el pulmón. Por otro lado, la estimulación AT1 va a reducir la expresión de la ECA23 (es por ello que los IECA y ARA-II, por una doble inhibición, van a aumentar la expresión de ECA2). La ECA2, por el contrario, degrada la ang I y ang II en los péptidos ang 1-9 y ang 1-7, y ejercen además efectos contrapuestos al de la ang II actuando sobre sus propios receptores (receptores Mas que median efectos vasodilatadores, antiinflamatorios y antifibróticos). Según esta hipótesis, el daño pulmonar producido por el SARS-Cov-2 derivaría, al menos en parte, de su efecto reductor de la expresión de la ECA2, con lo que predominaría el efecto de la ang II (que no encontraría oposición) y, por tanto, sus efectos proinflamatorios. A favor de esta hipótesis existen varios modelos experimentales animales y en las últimas semanas empieza a ser la más aceptada por la comunidad científica4-6. Por otro lado, con esta hipótesis es más sencillo explicar el efecto de la mayoría de las variables asociadas a peor pronóstico en la COVID-19 (la propia hipertensión arterial [HTA], diabetes, enfermedades cardiovasculares, edad avanzada, sexo masculino)7, ya que todas ellas se relacionan con niveles bajos de ECA2.

"Desde que se publicaran los primeros datos de cohortes de pacientes con COVID-19, resultó llamativo el efecto pronóstico adverso de las enfermedades cardiovasculares y la HTA", indica el Dr. Antonio Romero #BlogSEC Tuitéalo

Los resultados del artículo que comentamos constituyen, hasta la fecha, la mejor prueba en contra del hipotético efecto perjudicial del bloqueo del SRA en pacientes con COVID-19 y, considerando las llamativas diferencias observadas en mortalidad, incluso plantean esperanzas de que IECA/ARA-II pueda constituir una diana terapéutica en el futuro. Considerando la extensión de la pandemia, y la amplia disponibilidad y tolerancia de estos fármacos, cualquier efecto beneficioso, incluso sustancialmente más pequeño que el observado aquí, podría tener un gran impacto en vidas salvadas. En esta dirección, la Universidad de Minnesota puso en marzo dos ensayos clínicos aleatorizados orientados a probar el efecto del losartán en pacientes con COVID-19 no necesariamente hipertensos (NCT04312009 y NCT04311177). Mientras no se disponga de estos resultados, los datos sugieren, cuanto menos, que se deberían mantener estos tratamientos en los pacientes hipertensos ingresados por COVID-19.

Dr. Antonio Romero: "Este artículo es, hasta la fecha, la mejor prueba en contra del hipotético efecto perjudicial del bloqueo del SRA en pacientes COVID-19 y, considerando las diferencias observadas en mortalidad, incluso plantea esperanzas" #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19

  • Peng Zhang, LiHua Zhu, Jingjing Cai, Fang Lei, Juan-Juan Qin, Jing Xie, et al.
  • https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134

Bibliografía

  1. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf. Consultado: 22 Abril 2020.
  2. Could ACE inhibitors, and particularly ARBs, Increase susceptibility to COVID-19 infection. https://www.bmj.com/content/368/bmj.m406/rr-13. Consultado: 22 Abril 2020.
  3. Gallagher PE, Ferrario CM, Tallant EA. Regulation of ACE2 in cardiac myocytes and fibroblasts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(6):H2373-2379. doi:10.1152/ajpheart.00426.2008
  4. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-879. doi:10.1038/nm1267
  5. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. Marzo 2020. doi:10.1056/NEJMsr2005760.
  6. Fedson DS, Opal SM, Rordam OM. Hiding in Plain Sight: an Approach to Treating Patients with Severe COVID-19 Infection. mBio. 2020;11(2). doi:10.1128/mBio.00398-20.
  7. Chen J, Jiang Q, Xia X, et al. Individual Variation of the SARS-CoV2 Receptor ACE2 Gene Expression and Regulation. https://www.preprints.org/manuscript/202003.0191/v1. Consultado: 22 Abril 2020.

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