Recientemente se han añadido dos nuevos pilares terapéuticos al tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida: los inhibidores de la neprilisina (ARNI) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Dichos grupos farmacológicos han demostrado protección renal a medio plazo con respecto a enalapril y placebo, respectivamente. Sin embargo, existe poca información disponible sobre los efectos renales de la combinación de ARNI e iSGLT2.
En este estudio observacional realizado en cuatro hospitales españoles, se incluyen de forma consecutiva 108 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y diabetes mellitus tipo 2, a los cuales se prescribe sacubitrilo/valsartán y empagliflozina siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica. En función de cómo se realiza la combinación, los pacientes se dividen en 3 grupos:
- Grupo A: pacientes en tratamiento basal con sacubitrilo/valsartán a los que se añade empagliflozina (43 pacientes).
- Grupo B: pacientes en tratamiento basal con empagliflozina a los que se añade sacubitrilo/valsartán (42 pacientes).
- Grupo C: inicio simultáneo de empagliflozina y sacubitrilo/valsartán (23 pacientes).
El objetivo principal fue la evolución de la función renal representada por la variación en el filtrado glomerular (FG). Arbitrariamente se establecieron como puntos de corte para definir el empeoramiento o la mejoría de la función renal un cambio en los niveles de creatinina > 0,3 mg/dl y/o de filtrado glomerular > 20%.
Las características basales de los pacientes fueron similares a otros estudios, sin diferencias entre grupos. La edad media fue de 69 años, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media del 32%, el NT-proBNP mediano de 1795 pg/ml y la tensión arterial sistólica de 128 mmHg. Debido a que la prescripción se realizó siguiendo la ficha técnica y las guías de práctica clínica vigentes en 2017 y 2018, la función renal estaba conservada, con un filtrado glomerular medio de 70 ml/min/m2 y unos niveles de creatinina medios de 1,18 mg/dl. Los pacientes se encontraban bajo tratamiento médico óptimo (96% betabloqueantes, 80% antagonistas del receptor mineralocorticoide, 81% diuréticos de asa).
Durante un seguimiento mediano de 1,01 años y una mediana de 3 visitas por paciente, no se produjo ningún evento de insuficiencia renal aguda (descenso del filtrado glomerular > 50%). La pendiente del FG en los grupos A y B mostró una respuesta bimodal con un leve incremento inicial en las primeras semanas/meses y un posterior plateau o empeoramiento sutil progresivo. La pendiente del FG en el grupo C mostró una mejoría progresiva a lo largo de todo el seguimiento.
Se registraron 45 episodios de empeoramiento de la función renal, fundamentalmente en el grupo A, y con la menor incidencia en el grupo B (riesgo relativo en grupo A frente a B 2,36; intervalo de confianza del 95%: 1,03-5,43). El grupo C presentó una tasa de deterioros intermedia, que no alcanzó la significación estadística. La dosis de sacubitrilo/valsartán se tituló en 27 pacientes, sin diferencias entre subgrupos, mientras que la dosis de empagliflozina permaneció constante a lo largo del seguimiento.
La dosis de sacubitrilo/valsartán se redujo en 3 pacientes y se interrumpió en 1 paciente, fundamentalmente por hipotensión sintomática. La empagliflozina se interrumpió en 7 pacientes, mayoritariamente por infección genital o urinaria. Un número relativamente bajo de pacientes fallecieron o ingresaron por insuficiencia cardiaca (5,6% y 8,3% respectivamente), sin diferencias entre subgrupos. La dosis media de furosemida se redujo progresivamente en los 3 subgrupos a lo largo del seguimiento, de forma algo más marcada en el grupo A, aunque sin alcanzar la significación estadística.
Comentario
El artículo deja un mensaje principal: la combinación de ARNI e iSGLT2 es segura y bien tolerada en la práctica clínica diaria. Los cambios del FG son pequeños y clínicamente no relevantes, sin detectarse ningún episodio de insuficiencia renal aguda, independientemente del fármaco iniciado en primer lugar.
Al analizar de forma más detallada la evolución del FG, se aprecia un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal tras añadir empagliflozina a pacientes basalmente tratados con sacubitrilo/valsartán. Una posible explicación a dicho fenómeno es la vasoconstricción de la arteriola aferente y la vasodilatación de la arteriola eferente mediadas por adenosina que los iSGLT2 producen, y que se traduce en una disminución de la presión intraglomerular, de la fracción de filtración y del FG. Además, en el grupo A se observó una reducción de la dosis equivalente de furosemida numéricamente mayor que en el resto de subgrupos, aunque sin alcanzar la significación estadística. Dicho fenómeno podría reflejar una mayor descongestión y un pseudoempeoramiento transitorio de la función renal.
Por el contrario, se observó una mayor probabilidad de mejoría de la función renal tras añadir sacubitrilo/valsartán a pacientes basalmente tratados con empagliflozina. Ello podría ser debido a que los péptidos natriuréticos provocan una vasodilatación de la arteriola aferente y un aumento de la superficie de filtración glomerular, que se traduce en un aumento de la presión intraglomerular, de la fracción de filtración y del filtrado glomerular. De forma añadida, sacubitrilo/valsartán induce un remodelado ventricular precoz y una reducción de las presiones de llenado, que podría contribuir a incrementar el flujo sanguíneo renal.
Merece la pena destacar que el inicio, la titulación y la combinación de ARNI e iSGLT2 se realizaron a discreción del médico responsable, sin seguir ningún protocolo establecido. La ausencia de estandarización aplica también a las visitas y analíticas de seguimiento, que se efectuaron en función del protocolo local sin una periodicidad predefinida. Si bien la falta de un marco común podría dificultar la interpretación estadística de los resultados, refleja de una manera más fiel lo que ocurre en la práctica clínica habitual.
El artículo presenta algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional, por lo que no se puede inferir causalidad. Los posibles mecanismos que explicarían los cambios observados no pasan de ser meras hipótesis que deberían ser comprobadas. En segundo lugar, no se midieron parámetros urinarios u otros subrogados de la hemodinámica renal diferentes de la creatinina, que pudieran reflejar de una forma más exacta las modificaciones acaecidas a nivel del glomérulo.
Por otra parte, el estudio se ciñe a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, diabéticos tipo 2 y con función renal conservada. Aunque sería esperable que la combinación fuera segura en la mayoría de escenarios, las conclusiones no se pueden generalizar a la insuficiencia cardiaca aguda y la insuficiencia renal avanzada. Además, el único iSGLT2 evaluado es la empagliflozina. A pesar de que se podría hipotetizar un efecto de clase, los resultados deberían ser comprobados para los otros fármacos de la familia de glucosúricos. Por último, a pesar de ser un estudio multicéntrico, el tamaño muestral es reducido.
Como conclusión, podríamos decir que el estudio aporta seguridad y confianza en el abordaje futuro de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida: bloqueo neurohormonal a distintos niveles de forma combinada y precoz.
Referencia
- Rafael de la Espriella, Antoni Bayés-Genís, Herminio Morillas, Rafael Bravo, Verónica Vidal, Eduardo Núñez, Enrique Santas, Gema Miñana, Juan Sanchís, Lorenzo Fácila, Francisco Torres, José Luis Górriz, Alfonso Valle y Julio Núñez.
- Esc Heart Fail. 2020 Sep 22. doi: 10.1002/ehf2.12965. Online ahead of print.
