Desde 2015, los fármacos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSLTG2) han venido demostrando un consistente beneficio en la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC), de la progresión de la insuficiencia renal y de la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2.
Estudios más recientes como el DAPA-HF y el EMPEROR-Reduced han extendido estos beneficios al ámbito del paciente no diabético con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. Un aspecto reseñable es que estos beneficios cardiovasculares no pueden ser atribuibles únicamente al efecto hipoglucémico, que es similar al de otros hipoglucemiantes sin beneficios demostrados en el paciente con IC, y ocurren demasiado pronto como para poder ser debidos a la reducción de peso.
Basándose en estas observaciones, y bajo el nombre de ensayo EMPATROPISM, surge el presente trabajo en el que los autores tratan de buscar mecanismos que justifiquen el efecto cardioprotector, partiendo de la hipótesis de que los iSLGT2 pueden reducir el remodelado ventricular izquierdo en pacientes con IC, independiente de la presencia o no de DM.
Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, unicéntrico y controlado con placebo, que evalúa el efecto de la empagliflozina no solo sobre la función, volúmenes y masa del ventrículo izquierdo (VI), sino sobre la capacidad funcional y calidad de vida, de pacientes no diabéticos con IC y fracción de eyección reducida. El estudio incluyó pacientes con diagnóstico de IC (NYHA II-III), con FEVI < 50%, estabilidad clínica y tratamiento médico optimizado en los 3 meses previos a la inclusión. Por el contrario, la presencia de DM, cirugía cardiaca o síndrome coronario agudo en los 3 meses previos; filtrado glomerular < 30 ml/kg/min, necesidad de soporte inotrópico, presión arterial sistólica < 90 mmHg; dispositivos no compatibles con la resonancia magnética (RMN), el embarazo y la lactancia, fueron criterios de exclusión.
En la visita inicial, además de la evaluación clínica con medidas antropométricas y analíticas, se evaluó la función y geometría ventricular de todos los pacientes por RMN, la capacidad de ejercicio mediante test de la marcha de 6 minutos (TM6M) y ergoespirometría, así como la calidad de vida (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-12 KCCQ-12). Tras esto, los pacientes fueron aleatorizados a recibir empagliflozina 10 mg diarios o placebo durante un periodo de 6 meses, al final del cual se repitió el estudio inicial.
Con este diseño, el objetivo primario se centró en analizar el cambio en los volúmenes telediastólicos y telesistólicos ventriculares medidos por RMN entre ambos grupos. Como objetivos secundarios se incluyeron otros parámetros como la FEVI, la masa del VI y el índice de esfericidad; la distancia recorrida en el TM6M, el consumo de oxígeno (VO2) pico, entre otros parámetros espirométricos, así como la puntuación de calidad de vida (KCCQ-12).
Finalmente se incluyeron 84 pacientes, aleatorizados 1:1 a empagliflozina o placebo, con una FEVI media de 36 ± 8%, sin diferencias significativas en las características basales entre ambos grupos. A los 6 meses de seguimiento, el grupo de empagliflozina mostró mayores reducciones en el volumen telediastólico (−25,1 ± 26,0 frente a −1,5 ± 25,4 ml; p < 0,001), telesistólico (−26,6 ± 20,5 frente a −0,5 ± 21,9 ml; p < 0,001), así como en la masa de VI e índice de esfericidad con respecto a placebo, con un consecuente mayor incremento de la FEVI (6,0 ± 4,2 frente a −0,1 ± 3,9; p < 0,001), y una reducción mayor de cifras de NT-proBNP (−11,5% frente al +8,5%; p 0,01).
En términos de capacidad funcional, el empleo de empagliflozina se asoció con un aumento significativo del VO2 pico (1,1 ± 2,6 frente a 0,5 ± 1,9 ml/min/kg), de la pendiente de eficiencia del consumo de oxígeno (111 ± 267 frente a −145 ± 318; p < 0,01), y de la distancia recorrida en el TM6M (81 ± 64 frente a −35 ± 68 m; p < 0,001), asociando una mejoría significativa de la calidad de vida (variación en la puntuación del KCCQ-12: 21 ± 18 frente a 2 ± 15; p < 0,001). En términos de seguridad, no se reportaron casos de hipoglucemia, cetoacidosis, infecciones genitourinarias ni amputación en ninguno de los grupos.
Comentario
Pese a la creciente evidencia que avala los grandes beneficios de los iSLGT2 tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos con IC y fracción de eyección reducida, gran parte de los mecanismos fisiopatológicos por los cuales se logra este beneficio y de forma relativamente tan precoz siguen pendientes de dilucidar.
El principal interrogante que nos responde EMPATROPISM es el efecto de empagliflozina, sobre la estructura y función ventricular, ya que se asocia a una reducción significativa de los volúmenes, espesores y esfericidad ventriculares con el consecuente incremento de la FEVI tras solo 6 meses de tratamiento. De este modo, se trata del primer estudio en demostrar este papel antirremodelado en pacientes no diabéticos con IC, a diferencia de otros previos como el EMPA-HEART o el REFORM, centrados exclusivamente en población diabética. Es así como este trabajo apoya desde un punto de vista más mecanístico, los resultados clínicos de estudios previos como el DAPA-HF y EMPEROR-Reduced. Asimismo, se confirma lo que ya nos adelantaban otros ensayos como el DEFINE con dapagliflozina, y es que esta mejoría de la geometría ventricular va acompañada de una reducción significativa en la concentración de péptidos natriuréticos en el grupo tratado.
Los autores, avalados por los datos de un modelo porcino previamente estudiado, sugieren, al igual que otros grupos, que los iSLGT2 son capaces de inducir un cambio metabólico, con un consumo miocárdico predominante de ácidos grasos, cuerpos cetónicos y aminoácidos ramificados, en vez de glucosa, lo que condiciona un aumento de la contractilidad. Esto, junto al efecto diurético y natriurético, explica en parte la reducción de los volúmenes ventriculares.
Como otra de las fortalezas del ensayo, este constituye uno de los primeros trabajos en evaluar la mejoría de la capacidad funcional después de iSLGT2, donde la ergoespirometría proporciona una mayor cantidad información en términos de capacidad de ejercicio, eficacia terapéutica y evaluación pronóstica, siendo el VO2 pico un parámetro mucho más sensible que el TM6M de forma aislada. Por el contrario, si bien podríamos considerar que el tratarse de un ensayo unicéntrico y con un relativo bajo número de pacientes constituyen algunas de sus principales limitaciones, estas se ven compensadas por el empleo de la RMN en todos los pacientes, cuya alta reproducibilidad, a diferencia de la ecocardiografía, hace posible el empleo de tamaños muestrales más reducidos.
Como ya ha sido demostrada con otras terapias, el remodelado ventricular inverso es un factor clave en la reducción de la morbilidad y mortalidad de pacientes con IC, y a este puzle se suman los iSLGT2 como una pieza cada vez más protagonista.
Referencia
- Carlos G Santos-Gallego, Ariana P Vargas-Delgado, Juan Antonio Requena-Ibanez, Alvaro Garcia-Ropero, Donna Mancini, Sean Pinney, Frank Macaluso, Samantha Sartori, Merce Roque, Fernando Sabatel-Perez, Anderly Rodriguez-Cordero, M Urooj Zafar, Icilma Fergus, Farah Atallah-Lajam, Johanna P Contreras, Cathleen Varley, Pedro R Moreno, Vivian M Abascal, Anuradha Lala, Ronald Tamler, Javier Sanz, Valentin Fuster, Juan J Badimon, EMPA-TROPISM (ATRU-4) Investigators.
- J Am Coll Cardiol. 2021; 77: 243-255.
