El objetivo del presente estudio fue investigar el efecto de la empagliflozina sobre la función diastólica en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida en ausencia de diabetes y en las vías fisiopatológicas que conducen a la disfunción diastólica.
Para ello, el doctor Carlos G. Santos-Gallego y colaboradores usaron un modelo de insuficiencia cardiaca provocado por la oclusión mediante un balón durante 2 horas de la arteria descendente anterior en cerdos. A las 24 horas, tras una caracterización basal, los animales fueron aleatorizados a empagliflozina o placebo y reevaluados a los 2 meses.
La evaluación de la función diastólica se realizó mediante ecocardiografía, resonancia magnética, hemodinámica cardiaca y análisis del miocardio y sangre con técnicas de histología y biología molecular. Los autores evidenciaron que aquellos animales tratados con empagliflozina mostraron una función diastólica significativamente mejor al final del seguimiento comparado con los animales tratados con placebo.
Los hallazgos de las técnicas de imagen se correlacionaron con los de las técnicas de histología y biología molecular, los cuales reflejaron una reducción de la fibrosis miocárdica y del estrés oxidativo que a su vez repercutió en una mayor fosforilación de la titina.
Comentario
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), entre los que se incluye la empagliflozina, han emergido como terapias clave para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida gracias al beneficio evidenciado en los recientes ensayos clínicos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos mediante los cuales confieren este beneficio no están clarificados. En este sentido, son esenciales trabajos preclínicos como el presente estudio que tratan de dilucidar el/los efectos de las nuevas terapias a nivel cardiovascular. La utilización de modelos experimentales en animal grande permite usar la posología y dosis aproximadas de los fármacos usados en la práctica clínica, así como su evaluación con las técnicas diagnósticas habituales, facilitándose así la traslación de los resultados. Asimismo, los modelos experimentales posibilitan la validación y confirmación histopatológica de los resultados de las técnicas de imagen.
El elegante estudio de Carlos G. Santos-Gallego y colaboradores demuestra de forma muy robusta el beneficio de la empagliflozina sobre la función diastólica en un modelo porcino de insuficiencia cardiaca mediante tres técnicas diagnósticas diferentes (ecocardiografía, resonancia magnética y hemodinámica cardiaca) que miden diferentes indicadores de este proceso patológico complejo. Además, de forma concordante, a partir de histología y biología molecular, los autores demuestran una reducción significativa de la hipertrofia miocárdica, fibrosis miocárdica y del estrés oxidativo.
La principal limitación del trabajo, reconocida por los autores, es común a la mayoría de los estudios preclínicos y hace referencia al grado en el que el modelo experimental refleja el proceso patológico en el paciente (disfunción diastólica secundaria a infarto anterior provocado por oclusión con balón frente a disfunción diastólica en el seno de múltiples factores de riesgo cardiovasculares y posible afectación sistémica), y el efecto concomitante de otros tratamientos farmacológicos. La segunda limitación, señalada en el comentario editorial acompañante al artículo por los doctores Kim Connelly y Sean Cai, hace referencia a la dificultad de identificar las vías moleculares específicas a través de las cuales la empagliflozina reduce la fibrosis y rigidez cardiaca y por tanto la imposibilidad de establecer causalidad.
No obstante, a pesar de estas dificultades concretas y frecuentes en la investigación preclínica, se trata de un estudio exquisitamente desarrollado y presentado, en el cual la evaluación multimodal y validación histopatológica añade robustez a los resultados y ofrece valiosas evidencias para entender el beneficio de los iSGLT2 sobre el remodelado cardiaco.
Referencia
- Carlos G. Santos-Gallego, Juan Antonio Requena-Ibanez, Rodolfo San Antonio, Alvaro Garcia-Ropero, Kiyotake Ishikawa, Shin Watanabe, Belen Picatoste, Ariana P. Vargas-Delgado, Eduardo J. Flores-Umanzor, Javier Sanz, Valentin Fuster, Juan J. Badimon.
- J Am Coll Cardiol. 2019 Apr 23;73(15):1931-1944. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.056.
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