Diferentes trabajos apoyan el descenso de los niveles de transtirretina (TTR) como un marcador de la inestabilidad de la proteína, lo que potencialmente puede contribuir al desarrollo de amiloidosis cardiaca por TTR (ACTTR) tanto de tipo wild-type (ACTTRwt) como hereditaria (ACTTRh). Ambas entidades suelen manifestarse con como insuficiencia cardiaca. Sin embargo, se desconoce si unos niveles bajos de TTR confieren un riesgo añadido de desarrollar insuficiencia cardiaca (IC) en la población general, que pudiera relacionarse con casos no diagnosticados de la entidad.
El objetivo principal del estudio fue evaluar si la presencia de unas concentraciones bajas de TTR se asocian con un riesgo incrementado de desarrollar IC. Para ello, se fusionaron los datos de dos registros prospectivos daneses: El Copenhagen General Population Study (CGPS, n = 9587) y el Copenhagen City Heart Study (CCHS, n=7385). En primer lugar, se evaluó la asociación de unas concentraciones bajas de TTR con la incidencia de insuficiencia cardiaca. Posteriormente, se estudió si la presencia de variantes en el gen TTR asociadas con inestabilidad del tetrámero condicionaban un riesgo aumentado de desarrollar IC, así como su relación con las concentraciones bajas de TTR. Los datos del CGPS se recogieron entre 2003 y 2017, mientras que los del CCHS provienen de 1991-1994. El seguimiento abarcó hasta marzo de 2017 y la adjudicación de eventos se realizó utilizando datos del Registro Nacional Danés.
En el registro CGPS se registraron, tras una mediana de seguimiento de 12,6 años, 441 (4,6%) casos de IC. En el registro CCHS, 1.122 pacientes desarrollaron IC (15,2%) tras una mediana de seguimiento de 21,7 años. Concentraciones de TTR por debajo de percentil 5 se asociaron de forma independiente con el desarrollo de IC [HR 1,6 (1,1-2,4) en la cohorte CGPS; HR 1,4 (1,1-1,7) en la CCHS]. Los varones con niveles bajos de TTR presentaron el mayor riesgo de desarrollar IC.
Las mutaciones asociadas con inestabilidad de TTR se asociaron con concentraciones menores de TTR (-16,5% en p.T139M, -18,1% en p.G26S y -30,8% para casos de heterocigosis en p.V142I, p.H110N o p.D119N (p < 0,001).
Los autores concluyen que una concentración plasmática baja de TTR, así como la presencia de condicionantes genéticos para presentar niveles bajos de TTR, se asociaron con un incremento del riesgo de desarrollar IC. Con ello, sugieren que la TTR pueda servir como marcador de inestabilidad tetramérica y predecir el desarrollo de IC en la población general.
Comentario
La TTR, también conocida como prealbúmina, es una de las proteínas con capacidad amiloidogénica. Esto implica que cambios en su estructura, bien sea por mutaciones genéticas o por procesos asociados a la edad no del todo conocidos, son capaces de originar una proteína aberrante que se acumula en el espacio extracelular de los tejidos, originando amiloidosis. En el caso de la amiloidosis por transtirretina, la afectación cardiaca es altamente frecuente (llegando a ser una constante en su forma wild-type o senil). A día de hoy, la ACTTR supone la forma más frecuente de amiloidosis, aunque su prevalencia real resulte todavía desconocida. La afectación cardiaca de esta entidad puede producir diferentes manifestaciones, desde alteraciones en la conducción hasta valvulopatías, si bien la manifestación prínceps es la IC.
El estudio aquí presentado supone un trabajo interesante acerca del papel de los niveles plasmáticos de TTR y su relación con la insuficiencia cardiaca. Estudios previos habían relacionado los valores bajos de TTR en plasma con una peor evolución de los pacientes con ACTTRwt. Otros trabajos han probado, por otra parte, que los pacientes con ACTTRh que presentaban mutaciones desestabilizadoras del gen de la TTR presentaban unas concentraciones plasmáticas de TTR inferiores que sujetos sin estas mutaciones.
Los investigadores realizan un estudio poblacional aunando dos registros daneses prospectivos y tratan de correlacionar los valores de TTR con el riesgo de desarrollo de IC. Bajo la hipótesis de que una menor concentración plasmática de TTR se relaciona con una mayor inestabilidad del tetrámero de TTR, una condición considerada como pre-requisito para el desarrollo de ACTTR, los autores intentan evaluar si la presencia de cifras bajas de TTR podría identificar un grupo de pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardiaca.
La valoración se realizó primeramente en función de las concentraciones plasmáticas de TTR y de forma secundaria estratificando estos niveles por la presencia de mutaciones con asociación conocida por una mayor inestabilidad de la proteína. Se consideraron pacientes con niveles bajos de TTR a aquellos que presentaban valores iguales o inferiores al percentil 5 de la muestra.
16.963 pacientes (9.582 individuos del registro CGPS y 7.385 del CCHS) conforman la población a estudio. Tras un seguimiento a largo plazo (mediana de 12,6 años en la cohorte CGPS y 21,7 años en la corte CCHS), la incidencia acumulada de IC fue del 9,2%.
Las características de la población resultaron altamente heterogéneas entre los pacientes con niveles bajos de TTR y los pacientes con valores normales o elevados (superiores al percentil 95), tanto el registro CGPS como en el CCHS.
La presencia de unos niveles bajos de TTR se asoció significativamente con un riesgo incrementado de desarrollas IC en el seguimiento (de 1,6 veces en el CGPS y 1,4 en el CCHS). La significación estadística se mantenía a pesar de ajustar los resultados por edad, sexo o niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Al analizar la relación de determinadas mutaciones del gen TTR asociadas con un incremento del riesgo de inestabilidad del tetrámero, los autores encontraron que existía una correlación entre la presencia de estas y la existencia de menores concentraciones plasmáticas de TTR. Sin embargo, aunque se describe una tendencia, la significación estadística no fue alcanzada al analizar el riesgo de desarrollo de IC según las mutaciones estudiadas.
El trabajo presenta, no obstante, importantes limitaciones de deben ser reseñadas:
- Aunque trabajos previos hayan correlacionado los niveles disminuidos de TTR con la existencia de ACTRR, existen multitud de causas que originan valores disminuidos de esta proteína, tales con un estado nutricional pobre o la existencia de patologías inflamatorias. De hecho, los pacientes que en este trabajo presentaban cifras bajas de TTR presentaban parámetros indirectos que sugerían un peor estado nutricional (niveles menores de triglicéridos, albumina o creatinina), lo que supone un factor confusional de capital importancia en el contexto de este estudio.
- No se reportan datos sobre la etiología de la IC en el seguimiento. Datos básicos, como si el debut era en forma de IC con FEVI conservada o deprimida, no son reportados. Asimismo, la incidencia de eventos isquémicos no es reportada, siendo esta una de las principales causas de IC en la población general.
- Aunque el planteamiento y la discusión del estudio se centra en correlacionar la incidencia de insuficiencia cardiaca con la ACTTR, no existe ningún dato añadido acerca de si los pacientes desarrollaban alguna característica fenotípica, electrocardiográfica o por pruebas de imagen que haga sospechar que el desarrollo de IC pueda relacionarse con la ACTTR.
Los autores terminan concluyendo que la presencia de valores bajos de TTR, así como la presencia de variantes genéticas que condicionan inestabilidad de la TTR, se asocian con el desarrollo de IC.
Si bien el trabajo evalúa una hipótesis original y muy interesante, son necesarios más estudios específicamente diseñados para evaluar la existencia concomitante para poder establecer la asociación entre la insuficiencia cardiaca y la incidencia de ACTTR.
Referencia
- Ander M. Greve, Mette Christoffersen, Ruth Frikke-Schmidt, Børge G. Nordestgaard, Anne Tybjærg-Hansen.
- JAMA Cardiol. 2021;6(3):258–266.
