La calcificación valvular es uno de los mecanismos fundamentales en la fisiopatología de la estenosis aórtica (EAo). Existen varios trabajos preclínicos y observacionales que han mostrado que el recambio óseo y la diferenciación osteoblástica de las células intersticiales valvulares son ser mecanismos importantes en la progresión de la enfermedad. El objetivo de este trabajo fue valorar si el tratamiento con denosumab o ácido alendrónico, que son fármacos diseñados para reducir los procesos de calcificación, podrían reducir la progresión de la EAo.
Los autores plantearon un ensayo controlado aleatorizado doble ciego en el que se incluyeron pacientes con más de 50 años con EAo calcificada (definida como velocidad máxima de flujo aórtico > 2,5 m/s) que fueron distribuidos de forma aleatoria 2: 1: 2: 1 a denosumab (60 mg cada 6 meses), inyección de placebo, ácido alendrónico (70 mg una vez a la semana) o cápsula de placebo. Los participantes fueron seguidos de forma periódica con ecocardiograma Doppler, score de calcio de la válvula aórtica con cardio-TC y tomografía por emisión de positrones con evaluación de la captación de fluoruro de sodio 18F en la válvula. El objetivo principal del estudio fue valorar la progresión del score de calcio de la válvula aórtica a los 24 meses de evolución.
Finalmente se incluyeron 150 pacientes (edad media, 72 ± 8 años; 21% mujeres) con EAo degenerativa (velocidad máxima promedio del flujo aórtico, 3,36 m/s y puntuación promedio de calcio de la válvula aórtica, 1152 unidades Agatston) que fueron aleatorizados y recibieron la intervención del ensayo asignada: denosumab (n = 49), ácido alendrónico (n = 51) y placebo (inyección n = 25, cápsula n = 25). Al analizar los resultados, se comprobó que el telopéptido C-terminal sérico, que es una medida del recambio óseo, se redujo a la mitad a los 6 meses de seguimiento en los pacientes tratados con denosumab o con ácido alendrónico y no se modificó en pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias en la evolución a 24 meses del score de calcio de la válvula aórtica entre los pacientes tratados con denosumab y placebo ni entre los pacientes tratados con ácido alendrónico y placebo. Tampoco hubo diferencias en la evolución de la velocidad máxima del flujo de EAo aórtica ni en la captación en el PET de 18F en la válvula aórtica.
Los datos indican que ni el denosumab ni el ácido alendrónico afectaron la progresión de la calcificación de la válvula aórtica en pacientes con estenosis aórtica calcificada. Se deben buscar otras vías y mecanismos alternativos y otras terapias que puedan modificar la progresión de la enfermedad.
Comentario
A pesar de décadas de investigación y de múltiples ensayos clínicos -todos fallidos- la estenosis aórtica sigue siendo una enfermedad que no tiene tratamiento médico y en el que las opciones de tratamiento quedan limitadas a la vigilancia clínica y al recambio de la válvula en las fases avanzadas de la enfermedad. Ni que decir tiene que cualquier opción de tratamiento que pudiera enlentecer la progresión de la estenosis aórtica sería un avance muy importante con la avalancha de casos de estenosis aórtica que se prevé con el envejecimiento de la población.
En este trabajo se ataca el mismo problema con un enfoque diferente. Desde hace años se sabe que la calcificación de la válvula aórtica es un proceso activo similar al de la formación del hueso esquelético. También se sabe que existe una correlación entre la presencia de calcificaciones cardiovasculares y la osteoporosis y se piensa que podría haber mecanismos como la hiperlipidemia o la presencia de lipoproteínas modificadas o de citoquinas inflamatorias que pueden tener el doble efecto de inducir la calcificación en los vasos y reabsorción ósea. Así que la idea de valorar si las terapias dirigidas a reducir la osteoporosis pueden reducir también la calcificación en la válvula aórtica parece a priori una hipótesis muy interesante para explorar.
El trabajo evalúa el efecto de dos fármacos inhibidores de la reabsorción ósea, denosumab (un anticuerpo monoclonal que bloquea la formación de los osteoclastos que reabsorben hueso) y ácido alendrónico (un bifosfonato que reduce la población de osteoclastos y reduce la rotura de la hidroxiapatita), en la progresión de la estenosis aórtica calcificada. Los fármacos hacen su efecto, como demuestra la reducción de los niveles del telopéptido C-terminal sérico. Pero no le hacen ni cosquillas a la progresión de la estenosis aórtica, que es igual a la de los pacientes que reciben placebo. Estos resultados demuestran que no comprendemos bien los mecanismos de calcificación de las estructuras vasculares. Por alguna razón la activación de los osteoclastos produce pérdida de hueso esquelético y aumenta la calcificación vascular. Inhibir los osteoclastos reduce la pérdida de hueso esquelético, pero básicamente no modifica la calcificación vascular, probablemente porque los osteoclastos situados en las paredes vasculares tienen inhibida su actividad y han perdido su función de reabsorber hueso.
En cualquier caso. Otra hipótesis estupenda. Otro trabajo muy bien hecho. Otro fracaso. Y seguimos sin más opciones que sentarnos a esperar a que la lesión valvular se convierta en un problema grave que necesite el recambio de la válvula.
Referencia
Effect of Denosumab or Alendronic Acid on the Progression of Aortic Stenosis
- Tania A. Pawade, Mhairi K. Doris, Rong Bing, Audrey C. White, Laura Forsyth, Emily Evans, Catriona Graham, Michelle C. Williams, Edwin J.R. van Beek, Alison Fletcher, Philip D. Adamson, Jack P.M. Andrews, Timothy R.G. Cartlidge, William S.A. Jenkins, Maaz Syed, Takeshi Fujisawa, Christophe Lucatelli, William Fraser, Stuart H. Ralston, Nicholas Boon, Bernard Prendergast, David E. Newby, Marc R. Dweck.
- Circulation. 2021; 143:2418–2427.
