Se trata de un ensayo fase I que demuestra que la edición génica mediante CRISPR del gen TTR en pacientes con amiloidosis hereditaria es seguro y reduce significativamente los niveles plasmáticos de TTR.
La amiloidosis transtirretina hereditaria (ATTRv) es una enfermedad genética con un patrón de herencia autosómico dominante, causada por la producción anómala de transtirretina (TTR) que se deposita de forma progresiva en el espacio intersticial de distintos órganos, con especial afinidad por los nervios periféricos y el miocardio. Existen más de 100 mutaciones en el gen de la TTR que se han asociado a la enfermedad con una correlación específica en el predominio de la neuropatía o la miocardiopatía según la mutación. Se estima que hay 50.000 personas en el mundo con esta enfermedad. En España, la isla de Mallorca y algunas comarcas de Huelva se consideran zonas endémicas de ATTRv con una prevalencia que ha llegado a estimarse en 5/100.000 habitantes1.
Actualmente existen dos líneas de tratamiento para pacientes con ATTRv. En el año 2011 se aprobó el uso de tafamidis, un estabilizador de la molécula de TTR que reduce la velocidad de depósito de amiloide y ha demostrado reducir la progresión de los síntomas neurológicos en pacientes con ATTRv. En el año 2018 se aprobaron dos silenciadores génicos (inotersén y patisirán) que bloquean la transcripción del ARN mensajero del gen TTR reduciendo drásticamente la producción hepática de TTR. Ambos demostraron su efectividad para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la ATTRv.
Tafamidis también ha demostrado su efectividad para aumentar la supervivencia y reducir hospitalizaciones en pacientes con ATTR y cardiopatía, mientras que la aproximación mediante silenciadores génicos en pacientes con cardiopatía está siendo testada en la actualidad en varios ensayos clínicos.
Basado en este concepto de silenciar la expresión del TTR se presentan los primeros resultados del ensayo clínico fase I de un nuevo tratamiento (NTLA-2001), que utiliza la tecnología CRISPR para editar in vivo el genoma humano y producir un silenciamiento crónico de la expresión de TTR en los hepatocitos mediante una sola administración endovenosa.
NTLA-2001 está formado por tres componentes: una nanopartícula lipídica (LNP), una guía única de ARN (sgRNA) y una hebra de ARN mensajero que codifica la proteína Cas9. LNP es el vector que contiene los dos componentes activos del tratamiento y su función es transportarlos dentro de los hepatocitos, que absorben los LNP por endocitosis a través del receptor de LDL. Una vez dentro del hepatocito, el ARN mensajero de la Cas9 se traduce a la proteína utilizando la propia maquinaria de síntesis del hepatocito y se une a la sgRNA. El complejo formado por sgRNA+Cas9 se dirige al núcleo donde localiza los dos alelos del gen TTR, se une y corta la doble cadena de ADN. Posteriormente, el sistema de reparación de ADN celular vuelve a unir los dos extremos de la hebra, introduciendo o eliminando en algunos casos de forma anómala pares de bases. Esta reparación anómala del gen introduce cambios en la pauta de lectura (frameshift), que altera la producción de ARN mensajero de dicho gen y en última instancia recude la producción de TTR.
Los resultados preliminares que se presentan en este artículo muestran los datos de seguridad y búsqueda de dosis en los seis primeros pacientes tratados con dicho tratamiento. Se incluyeron seis pacientes con ATTRv, todos ellos con afectación neurológica leve (PND I) y en NYHA I, que recibieron una única dosis del tratamiento a una concentración de 0,1 mg/kg o 0,3 mg/kg. No se detectaron efectos adversos graves. Se observó una reducción de TTR en plasma del 52% en los pacientes tratados con 0,1 mg/kg y del 87% en pacientes tratados con 0,3 mg/kg. El artículo también presenta resultados preclínicos sobre seguridad. Una de las principales limitaciones de los tratamientos de edición génica es el riesgo de alterar secuencias no deseadas del genoma (off-target). Se localizaron siete posibles puntos de afectación off-target, ninguno de ellos localizado en secuencias codificantes del genoma. A dosis tres veces superiores a la dosis terapéutica no se observaron mutaciones off-target en hepatocitos in vitro.
Comentario
Los resultados presentados en este ensayo suponen un hito en la historia de la terapia génica, al ser el primer tratamiento de edición génica mediante tecnología CRISPR usado de forma sistémica mediante administración endovenosa. Aunque se trata de resultados preliminares, los resultados presentados tienen importantes implicaciones en el tratamiento de la ATTRv y en el futuro desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas.
En primer lugar, pese a que NTLA-2001 es un fármaco en investigación y tendrá que pasar por todas las fases previas a su aprobación y comercialización, parte con la ventaja de que el silenciamiento génico del TTR por otros mecanismos de terapia génica (inotersén/patisirán) ha demostrado ser seguro y eficaz en pacientes con ATTRv años después de su comercialización, por lo que a priori serían esperables unos resultados clínicos similares. Tomando como referencia otros tratamientos de terapia génica ya aprobados y comercializados, no sería descabellado pensar que se podría ofrecer edición génica a nuestros pacientes con ATTRv antes de acabar la década.
Desde una perspectiva más amplia, los resultados obtenidos abren la puerta a poder tratar potencialmente cualquier enfermedad en la que esté involucrada la expresión de un gen de forma anómala, y es esperable que detrás vengan nuevos tratamientos utilizando la misma tecnología, también en el ámbito de la cardiología. Por ejemplo, este mismo año 2021 se publicaron resultados preclínicos2 que demostraron que un tratamiento similar a NTLA-2001 pero dirigido al gen PCSK9 reducía de forma significativa y mantenida los niveles plasmáticos de LDL en primates no humanos. En los próximos meses se espera iniciar el ensayo clínico fase I de dicho fármaco (VERVE 101) en humanos, que podría revolucionar el manejo de pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad aterosclerótica de alto riesgo.
Referencia
CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis
- Julian D. Gillmore, M.D., Ph.D., Ed Gane, M.B., Ch.B., Jorg Taubel, M.D.,Justin Kao, M.B., Ch.B., Marianna Fontana, M.D., Ph.D., Michael L. Maitland, M.D., Ph.D., Jessica Seitzer, B.S., Daniel O’Connell, Ph.D., Kathryn R. Walsh, Ph.D., Kristy Wood, Ph.D., Jonathan Phillips, Ph.D., Yuanxin Xu, M.D., Ph.D., et al.
- N Engl J Med. Published online 2021:1-10. doi:10.1056/nejmoa2107454.
Bibliografía
- Reinés JB, Vera TR, Martín MU, et al. Epidemiology of transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy in the Majorcan area: Son Llàtzer Hospital descriptive study. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):1-6. doi:10.1186/1750-1172-9-29.
- Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y.
