La creación de un shunt interauricular permite reducir la presión capilar pulmonar en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conservada/levemente deprimida durante el ejercicio. Pero hasta la fecha, ningún estudio había demostrado una reducción de eventos asociados con la IC o mejoría de calidad de vida en estos pacientes.
El estudio REDUCE LAP-HF II es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, ciego mediante procedimiento simulado, cuyo objetivo primario fue valorar si el implante de un dispositivo para crear un shunt interauricular podría reducir eventos y mejorar la calidad de vida de pacientes con IC y FEVI conservada (IC-FEc) o levemente deprimida.
En este ensayo clínico fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado 1:1, doble ciego mediante intervención simulada, participaron 89 centros y se incluyeron pacientes mayores de 40 años con IC sintomática, FEVI de al menos 40% y presión capilar pulmonar en esfuerzo de al menos 25 mmHg y que además excediera en un mínimo de 5 mmHg la presión en aurícula derecha. Los pacientes fueron aleatorizados al implante de un dispositivo Corvia (sistema de jaula autoexpandible de nitinol con diseño de doble disco, Corvia Medical, Tewksbury, MA, USA) que crease un shunt interauricular izquierda-derecha o bien a la realización de un procedimiento intervencionista simulado sin el implante de dicho dispositivo, que incluía punción femoral. Tanto los pacientes como los sanitarios encargados del seguimiento fueron ciegos al procedimiento.
El objetivo primario fue un compuesto jerarquizado (se utilizó el método de Finkelstein-Schoenfeld) de muerte cardiovascular o ictus isquémico no fatal a los 12 meses, tasa total de descompensaciones de IC a 24 meses y cambio en el test global de Kansas City a los 12 meses de seguimiento. Fueron objetivos secundarios la tasa total de descompensaciones de IC a los 2 años, cambios en la clase funcional NYHA a los 12 meses y cambios en el cuestionario de Kansas City a los 12 meses. Se consideró objetivo de seguridad un compuesto de muerte cardiovascular, ictus isquémico no fatal, insuficiencia renal de novo, eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiaco, infarto de miocardio, taponamiento cardiaco, cirugía cardiaca urgente), complicaciones tromboembólicas, fibrilación auricular persistente/permanente, así como incremento de al menos 30% del tamaño del ventrículo derecho, a los 12 meses del implante.
El estudio se llevó a cabo entre 2017 y 2020. Se incluyeron 1.072 pacientes y se aleatorizados 626 (314 implante de dispositivo y 312 procedimiento simulado). No hubo diferencias significativas entre los grupos respecto a sus características basales. La edad media fue de 72 años (66-77), 62% mujeres y con un predomino de pacientes en clase funcional III NYHA (> 70%). La FEVI media fue del 60% (55-65) y el 93% de los pacientes presentaban FEVI conservada. El 70% de los pacientes presentaron una presión enclavada basal >15 mmHg. El score pronóstico MAGGIC medio fue de 23 puntos. El 43% de la muestra había presentado episodios de descompensación de IC en el año previo a la inclusión. Más del 50% recibían antagonistas del receptor mineralcorticoide.
No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (win ratio 1,0, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,8-1,2; p = 0,85) ni en ninguno de los componentes individuales del mismo. En el análisis por subgrupos preespecificados, hubo una mayor tasa de eventos en varones, en pacientes con mayores volúmenes auriculares derechos y en aquellos con mayores presiones de enclavamiento en esfuerzo. En el análisis post hoc, los pacientes con resistencias vasculares pulmonares menores de 1.74 unidades Wood podrían representar un grupo de respondedores. Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en el objetivo combinado de seguridad, los pacientes que recibieron el dispositivo, presentaron mayor tasa de eventos cardiacos mayores (4% frente al 1%; p = 0,025).
Comentario
Es conocido que los pacientes que presentan una comunicación interauricular tipo ostium secundum asociada a estenosis mitral (síndrome de Lutembacher) presentan menor sintomatología. Por tanto, los pacientes con IC-FEc que presentan elevación de la presión capilar pulmonar serían hipotéticamente candidatos ideales para el implante de un dispositivo que permitiera un shunt izquierda-derecha, que redujera la presión dentro de la aurícula izquierda y por ende la presión capilar pulmonar; siempre y cuando no coexista enfermedad vascular pulmonar, IC derecha o regurgitación tricúspide significativa (en estos casos los síntomas y el pronóstico pueden empeorar con la creación del shunt).
Existen diversos dispositivos en desarrollo en el momento actual, con resultados favorables en estudios fase II en cuanto a reducción de presión de enclavamiento y seguridad. De esta manera, el dispositivo Corvia había demostrado ser seguro y asociarse a mejoría hemodinámica durante el ejercicio en este tipo de pacientes en el estudio IASD System II. Posteriormente, el ensayo REDUCE LAP-HF I (fase II, aleatorizado y controlado con procedimiento simulado) demostró que este dispositivo era capaz de reducir la presión de enclavamiento pulmonar en ejercicio al mes del implante (p = 0,028) y se observó una menor tasa de descompensaciones por IC al año de seguimiento (0,22 frente a 0,63; p = 0,06), pero sin efecto estadísticamente significativo en la capacidad funcional ni calidad de vida. El ensayo clínico REDUCE LAP-HF II es la evolución natural del anterior hacia la fase III, para dotarlo de mayor poder estadístico con el fin de testar un objetivo pronóstico “duro” en estos pacientes. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al procedimiento simulado en el objetivo primario. El dispositivo solo permitió mejorar la clase funcional NYHA a 12 meses de seguimiento, que era un objetivo secundario del estudio (p = 0,006), sin diferencias en test de 6 minutos.
Al respecto de estos resultados no favorables podemos realizar las siguientes reflexiones:
En primer lugar, llama la atención, que a pesar de que la mayoría de los pacientes se encontraban en clase funcional III NYHA, los niveles medios de péptidos natriuréticos no fueron especialmente elevados (en torno a 300 pg/ml en pacientes sin fibrilación auricular y alrededor de 1.000 pg/ml en aquellos con fibrilación auricular). También hay que destacar que a la inclusión se encontraban en fibrilación auricular un número bajo de pacientes, teniendo en cuenta el alto grado funcional basal (14% en el grupo de intervención y 20% en el grupo placebo); aunque durante el seguimiento prácticamente el 50% de los pacientes presentaron fibrilación auricular. Finalmente, aunque más de la mitad de la muestra recibía a la inclusión un antagonista del receptor mineralcorticoide, y más del 80% un diurético de asa, la dosis media de furosemida o equivalente fue de solo 40 mg y la utilización simultánea de diuréticos de asa y tiazida fue de 8% en el grupo de intervención y solo 4% en el grupo placebo (relativamente baja para clases funcionales predominantes III NYHA). Estos datos ponen de manifiesto que el estado evolutivo no impresiona de ser tan grave, al menos al inicio del estudio, con lo cual la tasa de eventos en el seguimiento estaría infraestimada en el cálculo inicial del tamaño muestral (5% para mortalidad/ictus no fatal). Además, este hecho se vio exagerado por la aparición de la pandemia COVID, que dio lugar, como todos sabemos, a una reducción de visitas hospitalarias y por consiguiente, a una menor tasa de eventos relacionados con las descompensaciones por IC. Por tanto, probablemente se hubiera necesitado un mayor tamaño muestral para conseguir evidenciar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de intervención y placebo.
También se debe tener en cuenta que se propone una estrategia terapéutica en fases avanzadas de la enfermedad, donde la reserva funcional de los pacientes es menor, con un procedimiento que no interviene sobre el proceso etiopatogénico inicial que da lugar al desarrollo de la enfermedad, sino cuando el daño histopatológico es ya irreversible y las consecuencias hemodinámicas obvias, por lo que encontrar diferencias en objetivos pronósticos es complicado. En estas fases evolutivas cobra importancia la mejoría de la clase funcional y la calidad de vida, que clásicamente se consideran objetivos secundarios, cuando probablemente deberían ser primarios. En consonancia con este hecho, el análisis estadístico empleado, basado en una jerarquización de eventos, de duros a blandos, aunque correcto y adecuado en su diseño, penaliza claramente los objetivos de calidad de vida. Sin embargo, el dispositivo permitió mejorar la clase funcional NYHA pero no la calidad de vida. Sin duda, estos datos son controvertidos. Probablemente, establecer la clase funcional en base a parámetros más objetivos, como el consumo de oxígeno pico en esfuerzo, podrían haber arrojado algo más de luz sobre la mejoría funcional de los pacientes tras el procedimiento intervencionista.
Por otro lado, a pesar de que el 37% de la población era diabética, solo se usaron inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en un 2% de la muestra. Como sabemos, los iSGLT2 han demostrado mejorar el pronóstico en pacientes diabéticos y en no diabéticos con IC y FEVI tanto deprimida como conservada. Dados los efectos hemodinámicos y metabólicos de los iSGLT2, hubiera sido de alto interés conocer cómo se hubiera comportado el dispositivo en una población tratada con iSGLT2 en un mayor porcentaje.
Si bien los datos de los estudios previos establecían la reducción de la presión de enclavamiento al mes del implante del dispositivo, no existe evidencia sobre el comportamiento hemodinámico a más largo plazo. En este sentido, hubiera sido de alto interés realizar al menos una determinación invasiva de presiones intracavitarias a medio/largo plazo tras el procedimiento. En este sentido, también hubiera sido de interés conocer si el shunt estaba presente a largo plazo y en la misma cuantía que tras el implante, o si por el contrario se había cerrado o había disminuido el flujo izquierda-derecha en el seguimiento.
Asimismo, los autores tratan de interpretar los resultados en clave hemodinámica, ya que se identificaron como pacientes con peor pronóstico a los que presentaban mayor presión enclavada con esfuerzo y mayor tamaño de aurícula derecha. En ellos, el dispositivo provocaría un gran incremento de la poscarga ventricular derecha, transmitida retrógradamente a la aurícula derecha, y desacople ventrículo-arterial, lo que aceleraría el fallo cardiaco derecho en pacientes con IC-FEc, lo cual se ha asociado previamente a un incremento de mortalidad y morbilidad en esta población. Sin embargo, aquellos con menores picos en ejercicio estarían protegidos de este fenómeno a pesar de crear el cortocircuito izquierda-derecha, y serían los más favorecidos por la intervención. Este hecho también explicaría el peor pronóstico del implante en los varones, que presentan mayores volúmenes de aurícula derecha y peor función sistólica del ventrículo derecho. Por tanto, hipotéticamente, se precisaría de fases evolutivas iniciales de la enfermedad para poder objetivar un beneficio pronóstico. También, en el mismo sentido se interpretan los datos relacionados con peor strain y FEVI levemente reducida, que constituirían un grupo a excluir por una peor evolución tras el implante del dispositivo. De hecho, los autores concluyen que, dado el peor pronóstico tras el implante, se debería excluir de futuros estudios similares a los pacientes con disfunción ventricular o auricular derecha, regurgitación tricúspide significativa y/o evidencia de enfermedad vascular pulmonar (tanto en reposo como en esfuerzo), especialmente con valores de resistencias vasculares pulmonares por encima de 1.74 unidades Wood. Y en el mismo sentido, hacen un alegato a utilizar una estrategia basada en Medicina de Precisión, basada en una selección adecuada de pacientes en base a características hemodinámicas y parámetros no invasivos.
Referencia
- Shah SJ, Borlaug B, Chung E, et al.
- Lancet 2022 Jan 31;S0140-6736(22)00016-2. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00016-2.
