La insuficiencia cardiaca es la principal causa de hospitalización en nuestro medio. Además, con cerca de un 10% de mortalidad hospitalaria y casi un 30% de reingresos a los 30 días, entendemos el auténtico reto sanitario que esta afectación supone en nuestra práctica clínica diaria.
El estudio EMPULSE demuestra, por primera vez, la utilidad de la molécula iSGLT2 empagliflozina en este escenario: el enfermo con insuficiencia cardiaca aguda y hospitalizado.
Se trata de un ensayo aleatorizado (1:1, empagliflozina 10 mg frente a placebo) en el que se reclutaron 530 pacientes con características basales muy similares a nuestra población habitual (70 años, predominantemente varones, NYHA II-III, ProBNP 3200 pg/ml, filtrado glomerular 50 ml/min/m2 o 45% diabéticos, entre otras). Se realizó seguimiento protocolizado hasta los 90 días buscando un objetivo primario clínico combinado que incluía el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, número de descompensaciones por insuficiencia cardiaca (visitas a urgencias, reingresos…) tiempo hasta la descompensación y/o calidad de vida (medido mediante el cuestionario KCCQ-TSS). Resulta también muy interesante el análisis de los objetivos de seguridad establecidos, entre los que destacan la función renal, tolerancia, hipotensión o depleción de volumen.
Un punto siempre controvertido en este tipo de estudios, el reclutamiento de pacientes, la heterogeneidad de investigaciones previas, fue solventado con unos criterios de inclusión bien establecidos (tabla 1, adjunta). Entre ellos, debemos citar la necesidad de estar recibiendo tratamiento diurético intravenoso, niveles de ProBNP claramente elevados (> 1600 pg/ml o > 2400 pg/ml si el paciente sufría fibrilación auricular) y aleatorización entre los días 1-5 de ingreso (con una mediana obtenida en el día 3).
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INCLUSIÓN |
EXCLUSIÓN |
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Hospitalización por IC |
Shock cardiogénico |
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Aleatorización entre los días 1 y 5 |
Causa conocida de descompensación |
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Tratamiento diurético i.v. |
IAM, ACV, los 90 días previos |
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NT-proBNP > 1.600 pg/ml |
FG < 20 ml/min/m2 |
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FA+IC: NT-proBNP > 2.400 pg/ml |
DM Tipo 1 |
Mención especial dentro de la metodología merece el análisis estadístico realizado. Los autores emplearon una técnica de comparación estratificada, en el que cada sujeto del brazo de tratamiento era comparado con cada sujeto del grupo placebo. La comparación se realizaba de forma jerárquica para cada uno de los componentes del endpoint combinado (mortalidad, número de episodios de insuficiencia cardiaca, tiempo hasta la descompensación por insuficiencia cardiaca, calidad de vida). Si del resultado de estas comparaciones por pareja existía alguna diferencia, se contabilizaba como “victoria” para el grupo al que correspondiese el sujeto. El estadístico resultante de esta comparación de “victorias” es el win ratio, que nos permite realizar múltiples comparaciones (más de 39.000 en este caso) y aumentar la potencia estadística en muestras no tan numerosas como la aquí analizada.
El uso de empagliflozina demostró, de forma estadísticamente significativa, un beneficio clínico neto comparado con placebo, con un win ratio de 1,36. Además, empagliflozina fue superior en cuanto a mortalidad por cualquier causa (4,2% en el grupo empagliflozina frente al 8,3% de placebo) y descompensaciones por insuficiencia cardiaca (10,6% frente al 14,7%). Son muy importantes también los datos aportados en seguridad, más aún cuando se trata de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda. En este estudio, no se observaron diferencias en cuanto a hipotensión, cetoacidosis, hipoglucemias o infecciones genitales. Por el contrario, se observó un beneficio en cuanto a protección renal del fármaco (empeoramiento renal en el 7,7% de los tratados con empagliflozina frente al 12,1% de los tratados con placebo) y una interesante mayor depleción de volumen superior a los 2 kilogramos mantenidos tanto a los 15 como a los 30 días, clave en el perfil de paciente congestivo tratado en el estudio.
Comentario
Hemos ido conociendo en los últimos años la utilidad de los fármacos iSGLT2 en enfermos con insuficiencia cardiaca crónica. Primero en pacientes diabéticos, más tarde extensible a los no diabéticos; con fracción de eyección reducida o incluso con fracción de eyección conservada.
El estudio EMPULSE afrontaba un reto aún mayor: analizar el efecto de estas moléculas en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda e ingreso hospitalario. Pacientes descompensados, con una enfermedad tan grave y con un pronóstico adverso como el aquí tratados, se antojaba complicado lograr beneficios significativos.
El estudio no solo ha demostrado la seguridad de la empagliflozina en el paciente ingresado, dato este muy importante y que respalda la optimización hospitalaria con este tipo de fármacos, logró además beneficios clínicos en eventos como mortalidad, descompensación por insuficiencia o calidad de vida.
Es importante poner en contexto estos resultados, la calidad del estudio y la metodología aplicada en el mismo. Una correcta selección de los pacientes, muy semejante a nuestra población habitual junto con unos criterios de inclusión apropiados (pacientes claramente descompensados, con tratamiento diurético intravenoso y reclutados en las primeras 72 horas de ingreso), avalan su validez externa y aplicabilidad a nuestra práctica diaria.
El análisis estadístico comentado es otro de los puntos a destacar y no pasar por alto, nuevos modelos son necesarios para poder continuar con la investigación médica y la viabilidad, en todos los ámbitos, de la misma. Este tipo de técnicas nos permiten la realización de múltiples comparaciones y la obtención de conclusiones con muestras más reducidas y manejables. No por ello debemos restar valor a las conclusiones obtenidas y diluir uno de los datos más sorprendentes: una clara reducción en la mortalidad global en el brazo de empagliflozina frente al placebo.
El mecanismo de acción de los iSGLT2 que subyace al beneficio cardiovascular aún no es del todo conocido, y probablemente sea pleiotrópico. Sin embargo, en la misma línea que mostraban estudios previos, como el EMPA-RESPONSE-AHF, probablemente parte de este beneficio esté mediado por la potenciación de la respuesta diurética y balance negativo. En este estudio, se observó una pérdida añadida de peso superior a los 2 kg, lo que constituye un dato muy relevante en el perfil de pacientes analizados, en los que la congestión es un claro marcador pronóstico adverso.
Con todo, este estudio aporta evidencia en un campo como la insuficiencia cardiaca aguda y la hospitalización, respaldando la utilización precoz de los fármacos iSGLT2. Es un gran ejemplo de investigación y metodología. Un auténtico reto clínico como es la insuficiencia cardiaca, un escenario complejo como la descompensación aguda y la hospitalización y un estudio que nos aporta respaldo científico a un grupo de fármacos, los iSGLT2, que deberán jugar un papel fundamental en el abordaje de esta patología en nuestro día a día.
Referencia
- Voors, A.A., Angermann, C.E., Teerlink, J.R. et al.
- Nat Med (2022). doi.org/10.1038/s41591-021-01659-1.
