Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides [ARM] pueden ser beneficiosos en la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada.
El presente estudio es un subanálisis del EMPEROR-Preserved y tiene por objetivo estudiar, mediante análisis de supervivencia, los efectos de empagliflozina en dos subgrupos de pacientes: aquellos que estaban bajo tratamiento con ARM al inicio del estudio y aquellos que no lo estaban.
De los 5.988 pacientes incluidos, 2.244 (37,5%) tomaban ARM y fueron estos los que presentaron mayores tasas de eventos comparados con los que no lo tomaban (9,4 frente a 8,2 eventos por cada 100 personas y año). El beneficio de empagliflozina en reducir el endpoint primario (combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC) fue similar en ambos grupos (p 0,22), aunque la reducción de primera y recurrente hospitalización por IC (primer endpoint secundario) fue mayor en el grupo que no tomaba ARM (p 0,038). Los pacientes bajo tratamiento con ARM experimentaron casi el doble de hiperpotasemia que los que no lo tomaban y empagliflozina redujo este riesgo o la necesidad de iniciar quelantes de potasio en ambos grupos (p 0,29).
Comentario
Los ARM han demostrado ser beneficiosos en la reducción de mortalidad y hospitalización en pacientes con IC y FEVI reducida. En cuanto a la IC con FEVI conservada (> 40%), espironolactona no redujo de forma significativa el compuesto de mortalidad u hospitalización por IC en el estudio TOPCAT, pero en el análisis de subgrupos atendiendo a diferencias geográficas importantes, sí hubo beneficio de espironolactona en la reducción de eventos (reducción 26% de riesgo) y fundamentalmente en pacientes con FEVI < 55%. En la práctica habitual, el uso de espironolactona está bastante extendido en los pacientes con IC con FEVI conservada.
Hasta el momento no había sido estudiado el efecto que tiene el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 empagliflozina en estos pacientes, añadido al tratamiento con ARM.
El EMPEROR-Preserved fue un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que comparó empagliflozina 10 mg/d frente a placebo en pacientes con IC y FEVI conservada, demostrando beneficio en el endpoint primario (combinado de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC con una reducción del riesgo relativo de un 21% del tiempo hasta el primer evento), así como en los dos endpoints secundarios: hospitalizaciones por IC (primera y recurrente) en un 27% y disminución de deterioro de la tasa de filtrado glomerular con cambio de la pendiente de la TGFe (-1,25 ml/min/1,73 m2 al año frente a -2,62 ml/min/1,73 m2 anual; p < 0,001).
De los casi 6.000 pacientes incluidos en el EMPEROR-Preserved, solo 2.244 (37,5%) estaban bajo tratamiento con ARM al momento de la inclusión (frente al > 70% en el caso del EMPEROR-Reduced, empagliflozina en FEVI < 40%), tratándose de pacientes más jóvenes (70,9 frente a 72,5 años), con tensión arterial sistólica más baja (129 mmHg frente a 134 mmHg) y con menos FEVI (53% frente al 55%). Por otro lado, estos pacientes con ARM, tenían niveles mayores de potasio (4,6 mmol/l frente a 4,5 mmol/l), mayor frecuencia de diabetes (51,2% frente al 47,8%) y de hospitalización por IC en los 12 meses previos (29,5% frente al 18,9%), peor clase funcional (NYHA III-IV 21,2% frente al 16,7%), mayor tratamiento con diuréticos de asa (77,9% frente al 61,6%) y niveles más altos de NT-proBNP (1051 pg/ml frente a 972 pg/ml), pero la tasa de filtrado glomerular fue similar en ambos grupos (61 ml/min/1,73 m2).
De este estudio cabe destacar tres aspectos fundamentales en los resultados tal y como indica el Dr. Valentín Fuster en su comentario editorial:
- Los pacientes que estaban bajo tratamiento con ARM tuvieron mayores tasas de eventos, con lo que cabe pensar que estos pacientes estaban más enfermos. Y esto nos lleva al segundo aspecto.
- El beneficio de empagliflozina para reducir el endpoint primario no fue significativamente distinto entre ambos subgrupos de pacientes, sin embargo, el primer endpoint secundario (reducción de primera y recurrente hospitalización por IC) fue más pronunciado en pacientes sin tratamiento con ARM. El Dr. Konstam analiza este resultado como que quizá el aumento de gravedad en los pacientes bajo tratamiento con ARM pudiera estar relacionado con la reducción del efecto de empagliflozina en las hospitalizaciones por IC en este subgrupo o que, por el contrario, ese aumento de gravedad en los pacientes bajo tratamiento con ARM pudo predisponer a una mayor respuesta a empagliflozina disminuyendo la evidencia de su efecto.
- Por último, empagliflozina redujo el riesgo de hiperpotasemia o de inicio de quelantes de potasio en ambos subgrupos sin diferencias estadísticamente significativas, pero con mayor tendencia a la reducción de las cifras de potasio en el subgrupo bajo tratamiento con ARM. Esto puede resultar clínicamente relevante al objetivarse una interacción beneficiosa entre estos dos fármacos en cuanto a las cifras de potasio y un beneficio adicional de empagliflozina disminuyendo el abandono de ARM.
La limitación principal del estudio es que está basado en el análisis de dos sugbrupos con una variabilidad no desdeñable entre ambos en las características basales ya que las muestras no son aleatorias.
Por tanto, los estudios futuros en este sentido deberían considerar la aleatorización por la presencia o ausencia de las terapias establecidas como objetivo de estudio.
Referencia
- João Pedro Ferreira, Javed Butler, Faiez Zannad, Gerasimos Filippatos, Elke Schueler, Dominik Steubl, Cordula Zeller, James L. Januzzi, Stuart Pocock, Milton Packer, and Stefan D. Anker.
- J Am Coll Cardiol. 2022 Mar, 79 (12) 1129–1137.
