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Análisis del EMPEROR-Pooled: empagliflozina y potasio sérico en insuficiencia cardiaca

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Los pacientes con insuficiencia cardiaca experimentan a menudo alteraciones de los niveles de potasio sérico durante la progresión de su enfermedad, con importantes implicaciones clínicas, pronósticas y terapéuticas. En análisis de ensayos clínicos previos, se observa que diversos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (iSGLT2) interfieren en el equilibrio de este ion y reducen la incidencia de hiperpotasemia, mecanismo aún no demostrado con empagliflozina.

Por ello, se diseñó el presente análisis de la cohorte del EMPEROR-Pooled; con objeto de evaluar el efecto de empagliflozina sobre la aparición de hiper o hipopotasemia en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC).

EMPEROR-Pooled es un análisis agrupado de todos los pacientes incluidos en los dos principales estudios realizados con empagliflozina en IC: EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved. Dos relevantes ensayos clínicos fase III, doble-ciego, multicéntricos y aleatorizados en pacientes con IC crónica, New York Heart Association (NYHA) clase ≥ II durante al menos 3 meses y péptidos natriuréticos elevados; y únicamente diferenciados en cuanto a la variable fracción de eyección del ventrículo izquierdo (EMPEROR-Reduced incluyó pacientes con FEVI ≤ 40% y EMPEROR-Preserved a todos los pacientes con FEVI > 40%).  Estos dos ensayos clínicos “hermanos” fueron iniciados al mismo tiempo, con idénticos endpoints, llevados a cabo en grupos paralelos, usando la misma infraestructura administrativa y con el mismo Comité Ejecutivo. El diseño metodológico de EMPEROR-Pooled fue parte integral del diseño estadístico incluido en el protocolo de ambos estudios y se definió previamente a la inclusión del primer paciente.

Tanto en EMPEROR-Reduced como en EMPEROR-Preserved, los pacientes fueron aleatorizados a empagliflozina (10 mg al día) frente a placebo (1:1), además de su tratamiento médico habitual. Los niveles de potasio séricos fueron recogidos previos a la aleatorización y en cada visita del estudio (semanas 4, 12, 32, 52 y posteriormente cada 24 semanas) y analizados en el laboratorio central.

En el presente estudio, el objetivo principal fue el compuesto de hiperpotasemia notificada por el investigador (K+ superior a 5,5 mmol/l y notificada como evento adverso relacionado con el fármaco) o el inicio de quelantes de potasio. Se establecieron como objetivos secundarios las variables individuales del endpoint primario, la aparición de hipopotasemia informada por el investigador o el inicio de suplementos de potasio, la variación de los niveles séricos de potasio durante el seguimiento y la aparición de hipo o hiperpotasemia.

De los 9.718 pacientes incluidos en el EMPEROR-Pooled, 9.583 pacientes fueron finalmente incluidos en este análisis, por disponer de los niveles de potasio sérico basal. Estos pacientes fueron clasificados en tres grupos en función del nivel de potasio sérico previo a la aleatorización: (I) pacientes con K+ < 4,0 mmol/l (N = 910); (II) pacientes con K+ entre 4,0-5,0 mmol/l (N = 7.116); y (III) pacientes con K+ > 5,0 mmol/l (N = 1.557). Comparado con los pacientes con K+ sérico entre 4,0-5,0 mmol/l, los pacientes con K+ > 5,0 mmol/l presentaban una FEVI más reducida (41,8 ± 15,2% frente a  44,2 ± 15,1%), mayor frecuencia de FEVI ≤ 40% (46,5% frente al 37,3%), menor tasa de filtrado glomerular (eGFR  54,1 frente a 62,6 ml/min/1,73 m2), mayor proporción de pacientes con eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (9,8 frente a 4,3%), mayor prevalencia de diabetes mellitus (57,6% frente al 47,7%), de IC de etiología isquémica (45,3% frente al 41,5%) y mayor utilización de sacubitrilo/valsartán (11,6% frente al 8,6%) y de antagonista del receptor mineralocorticoide (60,6% frente al 49,9%). Por otro lado, los pacientes con K+ < 4,0 mmol/l frente a aquellos con K+ entre 4,0-5,0 mmol/l; eran más frecuentemente mujeres, tenían una mayor FEVI, una mayor proporción de pacientes con FEVI > 40%, menor prevalencia de IC de etiología isquémica, mayor uso de diuréticos tiazídicos y de Ca+2-antagonistas, y un menor uso de sacubitrilo/valsartán (6,3% frente al 8,6%) y de antagonistas de receptor mineralocorticoide (36,8% frente al 49,9%).

Comparado con placebo, empagliflozina redujo, de forma significativa, el endpoint primario combinado de hiperpotasemia notificada y/o uso de quelantes de potasio [6,5% frente al 7,7%, hazard ratio (HR) 0,82, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,71-0,95; p = 0,01]. De forma individual, redujo significativamente la notificación de hiperpotasemia como efecto adverso (6,1% frente al 7,2%, HR 0,83; IC 95%: 0,71-0,97; p = 0,018), pero no la utilización aislada de quelantes de potasio (1,5% frente al 1,8%, HR 0,80; IC 95%: 0,59-1,10; p = 0,17). Estos hallazgos fueron consistentes en los diferentes análisis por subgrupos, y de forma más pronunciada en aquellos con menor tasa de filtrado glomerular o con hospitalización reciente por IC descompensada. En cambio, aunque podríamos llegar a pensarlo, la utilización de empagliflozina no incrementó la notificación de hipopotasemia o la necesidad de utilización de suplementos de potasio (6,4% frente al 6,7%; IC 95%: 0,8-1,12; p = 0533).

Comentario

Como es bien conocido, la hipopotasemia y la hiperpotasemia, al igual que la hiponatremia y la alteración del equilibrio hidroelectrolítico; es una afección relativamente frecuente en el paradigma de la IC y se ha asociado a un peor pronóstico. La explicación fisiopatológica de este hallazgo obedece a diferentes mecanismos implicados y comúnmente relacionados entre sí:

  • La activación neurohormonal secundaria a la fisiopatología que acontece en la propia IC.
  • La presencia de comorbilidades asociadas en este subtipo de pacientes (como diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, caquexia o edad avanzada).
  • La combinación simultánea con otros fármacos que también alteran el equilibrio hidroelectrolítico (diuréticos, inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, antagonistas del receptor mineralocorticoide, etc.).

Este estudio pone de manifiesto que en más de 9.000 pacientes con insuficiencia cardiaca, tanto con FEVI conservada como reducida, empagliflozina redujo la incidencia de hiperpotasemia y la utilización de quelantes del potasio; sin que esto conlleve un aumento paralelo de la incidencia de hipopotasemia. Este hallazgo no es exclusivo de empagliflozina, sino que lo comparte con otros miembros de la familia iSGLT2, como se ha observado previamente en los ensayos clínicos frente a placebo CREDENCE (canagliflozina) y DAPA-HF (dapagliflozina); que mostraron una reducción del riesgo de hiperpotasemia del 36% y del 22%, respectivamente. Además, el estudio demuestra esta reducción de riesgo no solo en todo el espectro de la función sistólica ventricular, sino también en otros subgrupos predefinidos como en función de la raza, el índice de masa corporal (IMC), la diabetes mellitus, y otros, observando un efecto aún mayor, al contrario de lo que cabría esperar, en pacientes con función renal más deteriorada o con descompensación reciente de IC; lo que nos alienta a promulgar aún más su utilización en paciente clínicamente más inestables, frágiles y en riesgo de descompensación.

“En pacientes con IC, tanto en FEVI conservada como reducida, empagliflozina reduce la incidencia de hiperpotasemia, sin incremento significativo de la hipopotasemia”, indica la Dra. Ana Molina Ramos. #BlogSEC Tuitéalo

El subanálisis de este trabajo arroja otros hallazgos notables, como la mayor presencia de IC avanzada o mayor comorbilidad en el grupo de K+ > 5,0 mmol/l. Además, en este subgrupo de pacientes aunque el efecto de empagliflozina en la reducción del compuesto de hospitalización por IC y/o muerte cardiovascular se mostró atenuado; sin embargo, sí redujo el compuesto extendido de ingreso por IC en urgencias, descompensación aguda, intensificación de diuréticos o muerte cardiovascular; así mismo, mantuvo su efecto nefroprotector, amortiguando la caída del filtrado glomerular en el seguimiento.

Mención especial dentro de la metodología, cabe destacar que este estudio no hubiera sido posible sin la existencia previa de dos ensayos clínicos hermanos, realizados en una cohorte similar de pacientes, de grupos paralelos y con idénticos endpoints; condiciones no siempre fáciles de conseguir. Esto ha permitido, a posteriori, unificar todos los pacientes en una única muestra final, que representa todo el espectro de la IC y que nos permite hacer comparaciones directas, fiables y extrapolables; es decir, con validez externa.

Sin embargo, se hubiera agradecido que este trabajo ayudase a esclarecer no solo sí o no, sino el por qué los iSGLT2 favorecen la homeostasis del potasio. Los autores, en cambio, postulan diversas teorías que serán fruto de futuros e interesantes trabajos de investigación.  Por un lado, afirman que, al igual que favorecen la natriuresis, por inhibición de la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal, podrían favorecer la excreción renal de K+ y contrarrestar la hiperpotasemia generada. Esta respuesta podría haber sido rápidamente respondida en el presente trabajo si se hubiera analizado la excreción urinaria de K+ en estos pacientes. En segundo lugar, dado su efecto nefroprotector conocido en pacientes cardiópatas, la estabilización de la función renal con este tratamiento favorece el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico, y en consecuencia, la homeostasis del potasio en el organismo. Y finalmente, el efecto beneficioso de la empagliflozina en la reducción del endpoint primario de descompensación de IC, observado en los estudios pivotales EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved, tiene dos implicaciones fundamentales sobre la función renal: inicialmente conlleva a una reducción de la prescripción y de la dosis de fármacos para mantener la euvolemia, y en especial, de diuréticos con su efecto nefrotóxico y generalmente hipopotasémico e hipomagnesémico asociado; y en segundo lugar, la estabilidad clínica de los pacientes con IC, ayuda a mantener una adecuada y constante perfusión renal, protegiendo del fracaso renal y de la hiperpotasemia asociada.

Pero lo realmente interesante de este estudio y con importantes connotaciones clínicas, es que la utilización de iSGLT2 en la IC, tiene una implicación directa reduciendo la interrupción de fármacos con valor pronóstico demostrado (como sacubitrilo/valsartán o antagonistas del receptor mineralocorticoide) y favoreciendo la titulación posológica. Pues como es bien sabido, uno de los principales inconvenientes que nos encontramos en nuestro día a día en el seguimiento y el manejo terapéutico de estos pacientes y que actúa como factor limitante, es sin duda, la alteración de la función renal y del equilibrio hidroelectrolítico. Tanto es así, que podríamos llamar a estos fármacos como “estabilizadores del potasio”. Con ello, la inclusión de los iSGLT2 en el arsenal terapéutico, no solo disminuye el riesgo de hiperpotasemia sino que contribuye a la optimización terapéutica de la IC, con un impacto claramente positivo en la supervivencia y en la mejora de la calidad de vida de estos pacientes, población cada vez más prevalente en nuestra sociedad.

“Dentro de las diversas funciones de los iSGLT2, deberíamos incluir la de “estabilizadores del potasio”, sugiere la Dra. Ana Molina Ramos. #BlogSEC Tuitéalo

Como limitaciones del estudio, no debemos olvidar que la notificación de hiperpotasemia fue a criterio del investigador, lo que supone un sesgo añadido; y que, la ausencia de medición de la excreción urinaria de potasio no permite confirmar si empagliflozina protege de la hiperpotasemia por efecto caliurético, como hipotetizan los autores.

Referencia

Empagliflozin and serum potassium in heart failure: an analysis from EMPEROR-Pooled

  • João Pedro Ferreira, Faiez Zannad, Javed Butler, Gerasimos Filipattos, Ivana Ritter, Elke Schüler, Bettina J Kraus, Stuart J. Pocock, Stefan D. Anker and Milton Packer.
  • Eur Heart J 2022;00:1–10.

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