El RACING es un ensayo clínico abierto de no-inferioridad surcoreano en el que pacientes con enfermedad cardiovascular establecida se aleatorizaron 1:1 a tratamiento con estatina de alta potencia (rosuvastatina 20 mg; grupo monoterapia) o media potencia (rosuvastatina 10 mg) junto con ezetimiba (10 mg; grupo combinado).
El endpoint primario del estudio fue un compuesto a 3 años de muerte cardiovascular, eventos cardiovasculares mayores e ictus no fatal. Se asumió un margen de no inferioridad del 2%. Se definió la presencia de enfermedad cardiovascular establecida si los pacientes cumplían uno de los siguientes: infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o arterial, ictus isquémico o enfermedad arterial periférica.
Entre 2017 y 2018 se incluyeron 3.700 pacientes con una edad media de 64 años, y un 75% de varones. Un 40% tenían antecedente de infarto previo y un 73% de revascularización coronaria. Llamativamente un 39% de los pacientes estaban en monoterapia con estatinas de alta potencia antes de la inclusión frente a un 36% con potencia media, con un 17% ya en combinación con ezetimiba. Las cifras de LDL medias antes de la aleatorización eran de 80 mg/dl en ambos grupos, con un 33% de pacientes con LDL < 70mg/dl. No hubo diferencias significativas en las variables basales.
El endpoint primario ocurrió en un 9,1% de pacientes del grupo combinado frente a un 9,9% en el de monoterapia (diferencia absoluta -0,78%; IC 90%: -2,39 a 0,83). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los componentes del endpoint primario ni en endpoints secundarios preespecificados, y los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos analizados.
En cuanto al control lipídico, se consiguieron niveles de LDL por debajo de 70 mg/dl a 3 años en el 72% de los pacientes del grupo combinado frente al 58% del grupo monoterapia (p < 0, 0001), y por debajo de 55 mg/dl en el 42% frente al 25% (diferencia 15%; IC 90%: 11,2-18,3). Globalmente el LDL medio a los 3 años fue de 58 mg/dl en el grupo combinado frente a 66 mg/dl (p < 0,0001).
En términos de efectos adversos, un 4,1% de los pacientes del grupo combinado tuvo que suspender o reducir la dosis hipolipemiante por efectos adversos frente a un 8,2% del grupo monoterapia (p > 0,0001). La incidencia de eventos “musculares” fue del 1% en el grupo combinado frente a un 1,9% del grupo monoterapia.
Los autores del estudio concluyen que el tratamiento combinado con estatinas de media potencia y ezetimiba fue no inferior a la monoterapia con estatinas de alta potencia en el endpoint combinado a 3 años de eventos cardiovasculares, sugiriendo un mejor control lipídico y mejor tolerancia asociada.
Comentario
El control lipídico basado en la reducción de LDL colesterol es una pieza angular de la prevención cardiovascular, tanto primaria como secundaria, de gran actualidad y con continuos cambios en los últimos años (y venideros). El ensayo RACING ahonda en uno de los aspectos más controvertidos del mismo: la necesidad de asociar de manera rutinaria un segundo fármaco a las estatinas.
En este sentido, los resultados del estudio son muy interesantes y sugieren que una estrategia de prevención secundaria basada en una estatina de media potencia asociada al ezetimiba es segura y no inferior a la clásica de estatina de alta potencia en términos clínicos, y sugiere que es superior en términos estrictamente lipídicos, con una menor prevalencia de efectos adversos.
Desde mi punto de vista sobre estas premisas sería interesante añadir:
- No podemos obviar que las estatinas han demostrado disminuir de manera consistente los eventos cardiovasculares tanto en prevención primaria como secundaria, así como la mortalidad por cualquier causa, con mayores beneficios con dosis crecientes y dependientes del % de reducción del colesterol LDL. En este sentido la recomendación vigente de guías de práctica clínica es 1A para las estatinas de alta potencia a la dosis máxima tolerada (atorvastatina 40-80 mg; rosuvastatina 20-40 mg).
- El beneficio del ezetimiba en términos de reducción de colesterol LDL añadido a las estatinas es consistente, en torno a un 15-20%, pero su beneficio en términos de eventos cardiovasculares, el verdadero objetivo del tratamiento, es menor. En el ensayo HIJ-PROPER las diferencias no alcanzaron la significación estadística, y en el IMPROVE-IT se demostró una reducción a 6 años de seguimiento de 2 puntos porcentuales del endpoint principal, a expensas de menor tasa de infartos e ictus, pero con unos NNT de 60 y 167 respectivamente.
- Añadir de manera rutinaria ezetimiba al tratamiento con estatinas tiene un coste económico. Si bien la asociación con dosis media es más barata, en general se duplica-triplica el precio de la monoterapia con estatinas.
- El RACING es un ensayo abierto, y tanto médico como paciente eran conscientes de la rama de tratamiento. Además de su diseño de no inferioridad, carece de tamaño muestral y por tanto potencia suficiente para demostrar diferencias en eventos clínicos (que por otra parte tuvieron una incidencia más baja de la esperada).
Por estas 4 razones creo que el RACING no debería sentar la base para recomendar de manera rutinaria un tratamiento combinado con estatinas de potencia media y ezetimiba por encima de la clásica monoterapia a dosis altas, aunque sí puede ser una herramienta útil en práctica clínica para manejar con mucha tranquilidad a aquellos pacientes que no toleran dosis altas de estatinas, o que no las tienen pautadas de manera crónica y no han vuelto a tener eventos. Estos pacientes pueden ser manejados de manera segura y con mejor control lipídico añadiendo ezetimiba a la estatina de potencia media, y probablemente no debemos insistir, por encima de una frecuente intolerancia, en dosis altas de estatinas teniendo una alternativa con cada vez más evidencia científica que la apoye. Poder disponer de distintas alternativas seguras y eficaces sustentadas por ensayos clínicos fomenta la medicina de precisión individualizada, lo verdaderamente complejo de la práctica clínica diaria.
Referencia
- Prof Byeong-Keuk Kim, Sung-Jin Hong, Yong-Joon Lee, Soon Jun Hong, Prof Kyeong Ho Yun, Prof Bum-Kee Hong, Prof Jung Ho Heo, Prof Seung-Woon Rha, Prof Yun-Hyeong Cho, Seung-Jun Lee, MDProf Chul-Min Ahn, Prof Jung-Sun Kim, Prof Young-Guk Ko, Prof Donghoon Choi, Prof Yangsoo Jang, Prof Myeong-Ki Hong, on behalf of the RACING investigators.
- Lancet 2022;400:380-390.
