Hay consenso general, y así se recoge en las guías, en que los pacientes con fibrilación auricular y cardiopatía valvular clínicamente significativa (definida como el uso de prótesis mecánicas o estenosis mitral de moderada a grave) deben ser tratados con antagonistas de la vitamina K (AVK) mientras que todos los demás pacientes con fibrilación auricular serian candidatos a anticoagulantes directos (ACOD). Esto se basaba en parte en los resultados desalentadores con ACOD en pacientes con prótesis mecánicas y en la exclusión de los estudios pivotales de los pacientes con estenosis mitral reumática hemodinámicamente significativa. INVICTUS intenta responder a la falta de evidencia clínica que llevaba a la exclusión de los pacientes con fibrilación auricular y estenosis mitral reumática.
El objetivo del estudio fue evaluar rivaroxabán en comparación con un AVK (fundamentalmente warfarina) entre pacientes con valvulopatía mitral reumática y fibrilación auricular en países de Asia, África y Latinoamérica. Es un estudio abierto de no inferioridad donde se aleatorizan 4.531 pacientes a recibir rivaroxabán 20 mg al día (15 mg al día si el aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) (n = 2.275) frente a un AVK (INR rango 2,0-3,0) (n = 2.256) con un seguimiento medio de 3,1 años. Los criterios de inclusión fueron tener más de 18 años y diagnóstico de valvulopatía reumática, fibrilación/flutter auricular y al menos una de las siguientes características: CHA2DS2-VASc > 1, área mitral < 2 cm2, evidencia de ecocontraste espontáneo o trombo en la aurícula izquierda.
En el estudio original el endpoint primario era el habitual de ictus o embolismo sistémico usado en los estudios con ACOD, pero durante el estudio ante la escasez de eventos tipo ictus y a una mayor mortalidad global de la esperada se cambió a un endpoint primario combinado que incluye ictus, embolismo sistémico, IAM o muerte de causa vascular o desconocida. La edad media de la población estudiada es de 50 años con un predominio de mujeres (72 %), el 52,8 % de la población estaba previamente tratada con anticoagulantes de los cuales solo el 33,2 % estaban en rango terapéutico. Durante el estudio los pacientes con AVK mantuvieron el INR en rango terapéutico entre un 56 y un 65% según el momento del estudio. El endpoint primario ocurrió en el 8,2% del grupo de rivaroxabán frente al 6,5% del grupo de antagonistas de la vitamina K (p < 0,001). Las diferencias empiezan a apreciarse después de 18 meses de seguimiento. Con respecto a los componentes individuales del endpoint primario rivaroxabán aumentó el riesgo de muerte en un 23% y el riesgo de ictus en un 37%. La diferencia en la mortalidad se debió principalmente a tasas menores de muerte súbita y muerte por fallo de bomba o mecánicas en el grupo de AVK. No hubo diferencias en el riesgo de hemorragia mayor, mortal, potencialmente mortal o no mayor clínicamente relevante, ni en el riesgo de hemorragia intracraneal. La interrupción permanente del fármaco del estudio fue más común en el grupo de rivaroxabán (alrededor del 23%), y las razones principales fueron la hospitalización por cirugía valvular o la decisión del paciente. Los investigadores concluyen que en pacientes con fibrilación auricular y estenosis mitral reumática el tratamiento con AVK condujo a una tasa más baja del endpoint combinado de eventos cardiovasculares o muerte que la terapia con rivaroxabán, sin una mayor tasa de sangrado.
Comentario
Los resultados del estudio INVICTUS son sorprendentes. Lo son en tanto que en un grupo de pacientes con alto riesgo embólico como el paciente con estenosis mitral significativa y fibrilación auricular y en un contexto geográfico de un nivel de control de INR no demasiado elevado, los pacientes con AVK tienen menos eventos cardiovasculares. Pero además lo son porque sobre la reducción de eventos no se justifica especialmente por la reducción de ictus isquémicos sino por la reducción de la mortalidad vascular (sobre todo muerte súbita y fallo de bomba) de forma contundente.
Por otro lado, no existen más sangrados con rivaroxabán. Los datos que disponíamos hasta la fecha orientaban que en pacientes de alto riesgo embólico sin prótesis mecánicas el uso de ACOD era al menos tan eficaz como los AVK y además con una menor incidencia de hemorragias especialmente intracraneales. Existen varias posibilidades que puedan explicar esta discordancia. La primera, que la estenosis mitral reumática significativa tiene aspectos no equiparables a otras valvulopatías en términos de riesgo tromboembólico que no tenemos bien identificados. Segundo, que la población de INVICTUS es una población claramente más joven y con menos comorbilidad cardiovascular (menos hipertensión o diabetes) que el paciente con otro tipo de valvulopatías que atendemos en el primer mundo lo que puede hacer que el riesgo de sangrados intracraneales sea menor y por ende la mortalidad global. En tercer lugar, el seguimiento clínico más estrecho al que obliga al control de los AVK puede ser un efecto favorable para la reducción de eventos cardiovasculares en una población de países en vía de desarrollo. Y, por último y quizás más importante, es que en medicina no debemos dar nada por asumido y son necesarios los estudios aleatorizados como la mejor forma de demostrar la eficacia de una estrategia terapéutica.
Referencia
Rivaroxaban in rheumatic heart disease–associated atrial fibrillation
- Stuart J. Connolly, Ganesan Karthikeyan, Mpiko Ntsekhe, Abraham Haileamlak, Ahmed El Sayed, Alaa El Ghamrawy, Albertino Damasceno, Alvaro Avezum, Antonio M.L. Dans, Bernard Gitura, Dayi Hu, Emmanuel R. Kamanzi, Fathi Maklady, Golden Fana, J. Antonio Gonzalez-Hermosillo, John Musuku, Khawar Kazmi, Liesl Zühlke, Lillian Gondwe, Changsheng Ma, Maria Paniagua, Okechukwu S. Ogah, Onkabetse J. Molefe-Baikai, Peter Lwabi, Pilly Chillo, Sanjib K. Sharma, Tantchou T.J. Cabral, Wadea M. Tarhuni, Alexander Benz, Martin van Eikels, Amy Krol, Divya Pattath, Kumar Balasubramanian, Sumathy Rangarajan, Chinthanie Ramasundarahettige, Bongani Mayosi, and Salim Yusuf, for the INVICTUS Investigators.
- N Engl J Med 2022;387:978-88.
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