La fibrilación auricular (FA) es muy común en pacientes con enfermedad renal crónica, sin embargo, la evidencia actual sobre el riesgo y beneficio del uso de anticoagulantes para la prevención de eventos cerebrovasculares en esta población es escasa, pues se excluyen en la mayoría de ensayos clínicos aleatorizados.
El uso de apixabán en pacientes con FA y enfermedad renal crónica terminal (ERCT) se ha evaluado en estudios observacionales, sugiriendo que puede ser seguro y eficaz como alternativa a la warfarina para disminuir el riesgo de eventos isquémicos.
El estudio RENAL-AF (Renal Hemodialysis Patients Allocated Apixaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation) es el primer ensayo clínico aleatorizado que tiene como objetivo evaluar la seguridad del uso de apixabán frente a warfarina en cuanto a riesgo de sangrado en esta población de pacientes.
Para ello, se aleatorizaron 154 pacientes entre enero/2017 y enero/2019 de 42 centros de Estados Unidos a recibir apixabán (n = 82) o warfarina (n = 72). A pesar de que el tamaño de muestra inicial para demostrar no-inferioridad se fijó en n = 762, el estudio se tuvo que detener de forma prematura por dificultad en el reclutamiento de pacientes. El objetivo primario del estudio fue evaluar el tiempo hasta un sangrado mayor o un sangrado no-mayor clínicamente relevante. La aparición de ictus o embolismo sistémico, mortalidad y adherencia terapéutica fueron los objetivos secundarios del estudio. Además, en un subgrupo de pacientes (n = 50) aleatorizados a apixabán se analizaron datos de farmacocinética como objetivo secundario.
Ambos grupos presentaban características basales similares: edad media de 68 años, un 36% del total mujeres, alrededor de 3 años desde el inicio de hemodiálisis y un CHA2DS2-VASc score de 4. En cuanto a medicación concomitante, el uso de aspirina o clopidogrel fue similar en ambos grupos. Cabe destacar que en los pacientes tratados con warfarina, el tiempo en rango terapéutico (INR 2-3) solo fue del 44%, siendo hasta 3 veces más frecuente la infradosificación (INR < 2,0).
El resultado primario, sangrado mayor o sangrado clínicamente relevante, ocurrió en 21 (26%) pacientes tratados con apixabán y en 16 (22%) pacientes tratados con warfarina. La incidencia de eventos a 1 año fue de 31,5% en el grupo apixabán frente al 25,5% en el grupo warfarina (hazard ratio 1,20; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,63-2,30). El número de sangrado mayor fue similar en ambos grupos (9 [11%] frente a 7 [10%], apixabán frente a warfarina). Por otro lado, la incidencia de ictus o embolismo sistémico a 1 año fue menor y similar en ambos grupos (3% frente al 3,3%, apixabán frente a warfarina). El evento mayor más frecuente fue la muerte, con 21 (26%) pacientes en el brazo apixabán y 13 (18%) pacientes en el brazo warfarina. En cuanto a la farmacocinética de apixabán se objetivaron niveles similares del fármaco en pacientes en hemodiálisis comparado con los observados en pacientes con enfermedad renal crónica de ensayos previos.
Así los autores concluyen que, a pesar de que el número total de sangrados y muerte fue mayor en los pacientes tratados con apixabán, no se dispone de una potencia suficiente en este estudio para obtener conclusiones en cuanto a la tasa de eventos hemorrágicos dado el reclutamiento limitado de pacientes. Destacan que el número de eventos hemorrágicos fue aproximadamente 10 veces mayor que los ictus o eventos embólicos en esta población de pacientes en hemodiálisis y anticoagulación. Así pues, el alto riesgo de sangrado resalta la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen el riesgo y beneficio del uso de anticoagulación en pacientes con FA y ERCT en hemodiálisis.
Comentario
A pesar de que el RENAL-AF trial se tuvo que detener de forma precoz por dificultad en el reclutamiento de pacientes y no se pueden obtener conclusiones con suficiente claridad sobre la tasa de sangrado de apixabán frente a warfarina en pacientes con FA y hemodiálisis, podemos extraer otros aprendizajes de este estudio.
El resultado más llamativo es la alta tasa de eventos hemorrágicos en esta población de pacientes con FA y hemodiálisis en comparación con los eventos isquémicos de forma similar en ambos grupos, siendo hasta 10 veces mayor la tasa de ictus o eventos embólicos. En nuestra práctica clínica la decisión de anticoagular o no a pacientes con FA con función renal conservada mediante el uso del CHA2DS2-VASc es un acto ya incorporado, sin embargo, ante un paciente en hemodiálisis esta decisión puede ser complicada. Los resultados de este estudio resaltan la necesidad de indagar en el riesgo-beneficio de anticoagular este grupo de pacientes.
Llama la atención una mayor tasa de eventos hemorrágicos y muerte en el grupo apixabán en comparación con warfarina. Analizando detalladamente las características de la población a estudio podemos detectar ciertas limitaciones que puedan justificar en cierto modo este resultado.
Por un lado, cabe destacar que el tiempo en rango terapéutico de los pacientes tratados con warfarina fue tan solo del 44%, encontrándose hasta 3 veces más en rango infraterapéutico que supraterapéutico. En cuanto a las dosis de apixabán recibidas, solamente el 29% de pacientes recibieron 2,5 mg siendo en la mayoría de casos por edad > 80 años y/o peso < 60 kg. De los pacientes que recibieron la dosis plena de apixabán 5 mg solamente el 27% requirió de una reducción temporal de dosis a 2,5 mg. Así pues, podríamos pensar que son dos grupos poco comparables asumiendo que en gran parte del estudio el paciente en el grupo warfarina se encontraba infrataratado para anticoagulación y por tanto tenía menos riesgo de sangrado asociado al fármaco.
Por otro lado, destacar que en el grupo que recibió apixabán existían más pacientes con antecedentes de sangrado en el último año requiriendo hospitalización (8 [9,8%] frente a 2 [2,8%]) o transfusión (8 [9,8%] frente a 4 [5,6%]), por tanto, podemos pensar que estos pacientes tenían más predisposición al sangrado por otras comorbilidades previas.
En este sentido, siendo la tasa de eventos hemorrágicos alta en este grupo de pacientes, el cierre percutáneo de la orejuela izquierda podría ser una alternativa atractiva, pues aporta protección contra eventos isquémicos sin incrementar el riesgo de sangrado. Sin embargo, la evidencia científica al respecto es escasa, con algunas series observacionales con seguimiento a corto plazo que parecen mostrar buenos resultados.
Mención aparte merece el análisis de farmacocinética que se realizó en un subgrupo de pacientes tratados con apixabán. Los resultados analizados fueron favorables para apixabán, pues se encontraron niveles similares en sangre en pacientes en hemodiálisis comparado con otros estadios de enfermedad renal crónica más precoces, lo que nos da más motivos para pensar que puede ser un fármaco seguro con una eliminación correcta en estos pacientes. Tampoco se encontró relación entre los eventos hemorrágicos y los niveles farmacocinéticos del fármaco.
Tras analizar este primer ensayo clínico aleatorizado evaluando apixabán en pacientes con FA y hemodiálisis, en mi opinión pienso que más allá de estudiar qué fármaco es más adecuado para tratar esta compleja población de pacientes, se necesitan futuros estudios centrados en evaluar qué pacientes son los que se beneficiarían de anticoagulación valorando el riesgo y beneficio en la prevención de eventos isquémicos.
Referencia
- Sean D. Pokorney, Glenn M. Chertow, Hussein R. Al-Khalidi, Dianne Gallup, Pat Dignacco, Kurt Mussina, Nisha Bansal, Crystal A. Gadegbeku, David A. Garcia, Samira Garonzik, Renato D. Lopes , Kenneth W. Mahaffey, Kelly Matsuda, John P. Middleton, Jennifer A. Rymer, George H. Sands, Ravi Thadhani, Kevin L. Thomas, Jeffrey B. Washam, Wolfgang C. Winkelmayer, Christopher B. Granger, on behalf of the RENAL-AF Investigators.
- Circulation. 2022;146:1735-1745.
