Análisis preespecificado del ensayo clínico EMPULSE en el que se evalúa el efecto en la descongestión de empagliflozina en pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda. Se observa que empagliflozina causa una mejoría de la congestión temprana, efectiva y sostenida en el tiempo, que se asocia con beneficio clínico tras 90 días.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos revolucionarios que han demostrado mejorar pronóstico (objetivos “duros” o hard endpoints) en todo el espectro cardiometabólico. Tras demostrar inicialmente mejoría pronóstica en diabetes tipo 21, los iSGLT2 demostraron mejorar pronóstico en insuficiencia cardiaca crónica (ICC) –tanto en IC-FEr (ensayo EMPEROR-Reduced2 y DAPA-HF3) como en IC-FEc (ensayos EMPEROR-Preserved4 y DELIVER5) y en insuficiencia renal (ensayo DAPA-CKD6 y EMPA-KIDNEY7).
La última frontera era la insuficiencia cardiaca aguda (ICA). En el reciente estudio EMPULSE8, el inicio del tratamiento con empagliflozina durante el primer día de hospitalización de un paciente con ICA mejora el pronóstico del paciente comparado con placebo. En este subanálisis preespecificado del ensayo EMPULSE9, empagliflozina causa una mejoría de la congestión temprana, efectiva y sostenida en el tiempo, que se asocia con beneficio clínico en día 909.
El ensayo EMPULSE (NCT0415775) es un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, que estudia los efectos de empagliflozina oral frente a placebo en el beneficio clínico, seguridad y tolerabilidad en ICA8. Los criterios de inclusión comprendían: paciente con ICA, ingresado en el hospital, tratado al menos con furosemida 40 mg i.v., con disnea y al menos dos de los siguientes signos: congestión en la placa de tórax, crepitantes en auscultación, edema, y elevación de la presión venosa yugular. Cabe destacar que el EMPULSE reclutó pacientes independientemente de la diabetes y la FEVI a nivel basal. Los criterios de exclusión comprendían: ICA causada por tromboembolismo pulmonar o infarto de miocardio; diabetes tipo 1 (donde de momento los iSGLT2 están contraindicados por posible riesgo de cetoacidosis); y tratamiento previo con iSGLT2; o eGFR< 20 l/min/1,73 m2. Aquellos pacientes estables (definidos como presión sistólica > 100 mmHg, sin inotrópicos ni vasodilatadores ni dosis creciente de diuréticos) eran raleatorizados a empagliflozina o placebo entre los días 1 y 5 posingreso, y el tratamiento experimental se mantenía durante 90 días.
El objetivo primario fue el beneficio clínico evaluado por win ratio (primer ensayo en cardiología en utilizar este novedoso método estadístico, que está siendo objeto de muchas conferencias en los congresos). El orden de los componentes del objetivo primario era: tiempo hasta mortalidad por cualquier causa; número de eventos de IC; tiempo hasta el primer evento de ICA; y mejoría de la calidad de vida (aumento en más de 5 puntos de la escala Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Los resultados principales del EMPULSE8 muestran que el beneficio clínico ocurría en un mayor número de pacientes del grupo empagliflozina frente a grupo placebo (54,1% frente al 39,7%, win ratio estratificado 1,36; intervalo de confianza al 95%: 1,09-1,68; p = 0,0054). Cabe destacar que el beneficio clínico estaba presente tanto en ICA de novo como en ICA debido a descompensación de una IC crónica, e independientemente de la presencia de diabetes y de la FEVI. Finalmente, empagliflozina fue bien tolerada; de hecho, cabe destacar que la tasa de eventos adversos fue menor en el grupo de iSGLT2 (32,3%) que en el grupo control (43,6%).
Para el presente subanálisis preespecificado focalizado en congestión9, se analizaron los 530 pacientes reclutados en el ensayo EMPULSE. Comparados con placebo, los pacientes tratados con empagliflozina demostraron mayor reducción de todos los marcadores preespecificados de congestión en todos los momentos estudiados (día 15, 30 y 90)9: Específicamente, empagliflozina mejoró los cinco objetivos preespecificados de este subanálisis sobre congestión9:
- Pérdida de peso: los pacientes tratados con empagliflozina presentaban mayor pérdida de peso en valores absoluto (-1,97 kg p < 0,001 al día 15, -1,74 kg p < 0,001 al día 30, y -1,53 kg al día 90 p = 0,01).
- Pérdida de peso ajustado por dosis de diurético (que indica una más eficiente respuesta diurética y por ende una menor resistencia a los diuréticos): los pacientes tratados con empagliflozina perdían -2,31 kg/40 mg de furosemida al día 15 p = 0,02, -2,79 al día 30 (p = 0,01) y -3,18 al día 90 (p = 0,03).
- El área bajo la curva de la concentración de NT-proBNP (ajustada logarítmicamente) al día 15 y 30 (con una tendencia al día 90, p = 0,056).
- Hemoconcentración: los pacientes tratados con empagliflozina presentaban mayor aumento de hematocrito (1,71 al día 15, 1,62 al día 30 y 1,94 al día 90, p < 0,001).
- Escala clínica de congestión (que evalúa las tres variables disnea/ortopnea/fatiga, con cada parámetro evaluado en valores 0-3) a día 15 y al día 30.
Finalmente, los autores demuestran que una descongestión efectiva (definida como pérdida de peso absoluto por encima de la mediana) en el corto plazo (día 15) se asocia con mayor probabilidad de beneficio clínico a largo plazo (en el día 90) con un win ratio de 1,75 (1,37-2,23, p < 0,0001). Cabe destacar que este hallazgo se confirma en ambos brazos del estudio, es decir una mayor descongestión se asocia con mejor pronostico tanto en pacientes tratados con empagliflozina como en el grupo placebo.
Comentario
En resumen, el inicio del tratamiento con empagliflozina durante la hospitalización por ICA resultó en una mejoría temprana (ya objetivable a día 15), sostenible (presente todavía en el día 90) y clínicamente efectiva de la congestión. Cabe destacar que esta mejoría está presente en todos los subgrupos (independientemente de etiología, diabetes y FEVI), impacta a todos los parámetros de congestión, y la magnitud de dicha descongestión a corto plazo se asocia a beneficio clínico a medio plazo.
El primer punto que cabe resaltar es que el estudio EMPULSE es el pionero en utilizar iSGLT2 para el tratamiento de la IC aguda. En los estudios en pacientes T2DM (EMPA-REG Outcome1, CANVAS, DECLARE; VERTIS) se había visto que los iSGLT2 prevenían la IC. Estudios recientes (EMPEROR-Reduced y DAPA-HF en IC-FEr, así como DELIVER y EMPEROR-Preserved in IC-FEc) habían demostrado que los iSGLT2 eran efectivos como tratamiento de la IC crónica en pacientes estables, pero activamente excluían pacientes con IC aguda. Por consiguiente, el estudio EMPULSE supone una revolución al demostrar la efectividad del tratamiento con iSGLT2 en IC aguda, tanto mejorando pronóstico (estudio EMPULSE principal8) como mejorando congestión (el presente subanálisis9). De igual manera, es esencial considerar el efecto beneficioso de empagliflozina tanto durante la hospitalización como durante la fase de transición (de hecho, el periodo con mayor riesgo de reingreso, y una fase que está suscitando mucho interés últimamente).
Dos estudios previos habían sugerido la eficacia de los iSGLT2 en IC aguda, pero es el ensayo EMPULSE el que la demuestra de manera concluyente. El ensayo SOLOIST-WHF10 demostró en 1.222 pacientes diabéticos con ICA que sotagliflozina (iniciada durante la hospitalización en 50% de pacientes y en los dos primeros días tras el alta en el resto) reduce la mortalidad CV y los reingresos por ICA. Sin embargo, cabe destacar que no se estudió congestión específicamente y que sotagliflozina no está aprobada todavía por las agencias regulatorias (EMA o FDA). Asimismo, sotagliflozina, dado que es un inhibidor dual de SGLT1 y de SGLT2, eliminará más sodio en la orina puesto que se bloquean los receptores SGLT2 (en los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal) y además los receptores SGLT1 (en el segmento S3). El ensayo clínico EMPA-RESPONSE11 (con un tamaño muestral mucho menor, de 80 pacientes) estudió el inicio de empagliflozina en las primeras 24 horas posingreso. Este estudio demostró la seguridad del inicio precoz de empagliflozina, así como aumento del volumen urinario, aunque no hubo diferencias en eventos clínicos, NT-proBNP ni en escalas de disnea, y tampoco evaluó congestión. Por tanto, EMPULSE es el primer estudio que demuestra beneficios de los iSGLT2 en congestión en ICA9.
En segundo lugar, quiero destacar la revolución que está ocurriendo en los últimos meses en el tratamiento de la congestión. En un editorial sobre el presente subanálisis12, Alexandre Mebazaa nos recuerda que la duración de la hospitalización por ICA se prolonga a mayor gravedad de congestión, y que los pacientes de ICA dados de alta del hospital con congestión persistente (¡hasta un 30%!) presentan peor pronóstico a largo plazo. Por ello los tres recientes ensayos clínicos sobre manejo agudo de la congestión serán un pilar de nuestra práctica clínica al demostrar que el bloqueo secuencial de la nefrona es efectivo para una descongestión efectiva. El primer estudio es el EMPULSE que acabamos de discutir con empagliflozina9 (que reduce la resorción de sodio y glucosa en el túbulo proximal). El ensayo clínico ADVOR13 demuestra que la combinación de furosemida y acetazolamida IV (que reduce la absorción de sodio en el túbulo proximal) aumenta el número de pacientes con descongestión exitosa, la eficacia diurética y el volumen urinario total. El ensayo clínico CLOROTIC14 (realizado en España) demuestra que la combinación de furosemida e hidroclorotiazida (que reduce la absorción de sodio en el túbulo contorneado distal) reduce el peso (como marcador subrogado de congestión) a la vez que aumenta la diuresis y la eficacia diurética (aunque no se evaluaron scores clínicos de congestión).
Tercero, una de las mayores limitaciones de los estudios sobre congestión es la ausencia de herramientas objetivas y disponibles universalmente para evaluar la congestión. El método más extendido es la evaluación clínica (presión venosa yugular elevada, crepitantes, ascitis, edemas maleolares), pero tiene gran variabilidad interobservador. Hay técnicas modernas que no son dependientes del observador como el sensado dieléctrico remoto (ReDS vest, que evalúa el acúmulo de fluidos en el pulmón) o la impedancia (que cuantifica el volumen total de fluidos en el cuerpo), pero no están totalmente validadas ni disponibles universalmente en todos los hospitales. La ecografía a pie de cama está adquiriendo mucha popularidad, es menos subjetiva y permite evaluar diversos componentes de la congestión (tanto el volumen intersticial -evaluando la congestión pulmonar mediante los cometas o líneas B en la ecografía pulmonar-, como el volumen intravascular en la técnica VExUS evaluando la vena cava inferior y el flujo en las venas porta, suprahepáticas y renales) pero requiere de entrenamiento previo, es más dependiente de observador, y no está disponible universalmente. Los marcadores de congestión intravascular (NT-proBNP es el paradigmático) se elevan asimismo en otras comorbilidades cardiovasculares, mientras que los marcadores de congestión intersticial (como CA125, CD146 soluble, o bioADM) no están totalmente validados ni entendidos. No obstante, a pesar de que la evaluación de la congestión no está sistematizada, la mejoría de los cinco marcadores preespecificados de congestión en este subanálisis del EMPULSE confirma el beneficio de empagliflozina sobre la congestión en IC aguda. Esperamos con ansiedad la confirmación del efecto anticongestión de empagliflozina aplicando las técnicas previas (ecografía, sensado bioeléctrico, biomarcadores).
Dos marcadores usualmente empleados para evaluar descongestión son la pérdida de peso y la hemoconcentración. El efecto de los iSGLT2 sobre el peso es asimismo dual. A corto plazo, la pérdida de peso es indubitablemente debida al efecto diurético de empagliflozina. De hecho, los iSGLT2 causan un aumento de la natriuresis y de la fracción de excreción de sodio en la fase aguda, que es sinérgico con el efecto natriurético de los diuréticos de asa15; sin embargo, este efecto se pierde en la fase subaguda16. La pérdida de peso a largo plazo es probablemente debida a una reducción en la adiposidad corporal. Los iSGLT2 causan una reducción en la concentración de insulina y una elevación en los niveles de glucagón; esto causa lipolisis (que reduce los depósitos de grasa del organismo) y leve cetogénesis. Por consiguiente, los iSGLT2 inducen un cambio en el metabolismo corporal, con una reducción en el consumo celular de glucosa y un aumento en el consumo de ácidos grasos y cuerpos cetónicos17. Esta lipolisis -con la subsiguiente disminución en la adiposidad corporal- explica la pérdida de peso a largo plazo. De hecho, nuestro grupo ha demostrado que el tratamiento con empagliflozina durante 6 meses en IC-FEr resulta en una reducción del tejido adiposo evaluado por RM18, tanto del tejido adiposo visceral (lo que explica mejoría sobre la resistencia a la insulina y su efecto antiinflamatorio) como en menor medida del tejido subcutáneo.
Conviene resaltar asimismo que el efecto de empagliflozina sobre la hemoconcentración (al igual que sobre el peso) es dual. A corto plazo, el efecto diurético de los iSGLT2 causa hemoconcentración lo que explica el aumento de hematocrito. Sin embargo, el aumento de hematocrito a largo plazo no es debido a un efecto de hemoconcentración (como acabamos de ver, el efecto natriurético de los iSGLT2 se mitiga a largo plazo) sino a un efecto directo de empagliflozina aumentando la eritropoyesis. La hepcidina es una molécula proinflamatoria liberada por el hígado que inhibe ferroportina (el transportador de hierro en la membrana celular) a nivel del enterocito intestinal (disminuyendo la absorción intestinal del hierro) y de los macrófagos (disminuyendo la liberación de hierro desde el macrófago hacia la sangre), lo cual causa un déficit funcional de hierro que explica la anemia de la IC (y el beneficio de la terapia i.v. con hierro demostrada en el ensayo AFFIRM, dado que el hierro intravenoso evita el efecto inhibitorio de hepcidina). Es de vital importancia que los iSGLT2 inhiben hepcidina (mejorando la movilización del hierro hacia la médula ósea) y aumentan la síntesis de eritropoyetina (al aumentar la hipoxia en la médula renal)19, 20. Todo esto explica que el aumento de hematocrito con los iSGLT2 es debido tanto a hemoconcentración (a corto plazo) como al aumento de eritropoyesis (a largo plazo, y por tanto no debido a descongestión).
El punto final de la discusión comprende los mecanismos de acción de empagliflozina sobre la mejoría de la congestión. El mecanismo más obvio es el efecto diurético y natriurético de los iSGLT2. En efecto, empagliflozina duplica la excreción fraccional de sodio (FENa) frente a placebo15 y tiene un efecto sinérgico con los diuréticos de asa (FENa se multiplica por 8)15, lo que causa una reducción del volumen plasmático15 (y, por ende, hemoconcentración). De hecho, esta disminución del volumen plasmático explica la mejoría en las presiones pulmonares vista con empagliflozina en pacientes portadores de CardioMEMS21. Esta natriuresis no se asocia, sin embargo, con efectos deletéreos como activación neurohormonal dado que no había aumento en los niveles de catecolaminas15,17. Es importante destacar que este efecto agudo natriurético de empagliflozina se mitiga en la fase subaguda dado que tanto la FENa como la natiruresis (sodio en orina de 24 horas) regresan hacia la normalidad a las 6 semanas de tratamiento16. No obstante, el efecto diurético no se mitiga puesto que el volumen urinario se mantiene elevado incluso en la fase crónica16. Esta mayor eliminación en fase crónica de agua libre de electrolitos ha llevado a postular que los iSGLT2 actúan como un “diurético inteligente" que causan una eliminación selectiva de más volumen del fluido intersticial que de volumen intravascular22, potencialmente mejorando la congestión tisular (edemas maleolares, congestión pulmonar) a la vez minimizando efectos secundarios derivados de una reducción excesiva del volumen intravascular (hipotensión e hipoperfusión de órganos).
Finalmente, una atractiva explicación complementaria es que una mejoría de la IC producida por mecanismos no diuréticos estabilizará los pacientes y mejorará por ello la congestión. Específicamente, hemos demostrado en nuestro modelo porcino que el tratamiento con empagliflozina aumenta la producción energética del corazón18: los iSGLT2 causan un cambio en el metabolismo cardiaco que deja de consumir glucosa (que genera poco ATP) para consumir ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos18, que generan más ATP mejorando así la energética del corazón18. Estos resultados pioneros18 de aumento de producción miocárdica de ATP en el modelo porcino han sido confirmados in vitro23, en modelo de rata24, y en humanos25. Esta mejoría energética del corazón causa un remodelado reverso del corazón26 (demostrado en nuestro ensayo clínico EMPATROPISM) con disminución de volúmenes ventriculares26, regresión de la hipertrofia cardiaca26, aumento de la función sistólica26 y diastólica27, mejoría de la capacidad de ejercicio26 (tanto ejercicio máximo evaluado como en consumo pico de oxígeno -peakVO2- como ejercicio submáximo en el test de los 6 minutos) y la calidad de vida28. Por consiguiente, una mejoría energética del corazón causa una situación más estable de la IC con mejoría en la congestión.
En resumen, la consecuencia clínica de este subanálisis del EMPULSE es que el tratamiento con empagliflozina en pacientes con ICA, independientemente de los mecanismos implicados, causa una mejoría de la congestión temprana, efectiva y sostenida en el tiempo, que se asocia con beneficio clínico tras 90 días, y por ello es un tratamiento muy atractivo para iniciarse cuanto antes mejor en nuestros pacientes con IC.
Referencia
Impact of empagliflozin on decongestion in acute heart failure: the EMPULSE trial
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