El ensayo FOURIER mostró un beneficio del inhibidor de PCSK9 evolocumab sobre el placebo (standard of care) con respecto a los resultados cardiovasculares, en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Sin embargo, en este reanálisis se observaron supuestas inconsistencias entre la información del Clinical Study Report (CSR) y la de la publicación de resultados del ensayo primario en NEJM 2017 (Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017;376:1713-1722). El objetivo de este reanálisis fue reintegrar los datos de mortalidad del ensayo FOURIER, en base a la información contenida en las descripciones de muerte en el CSR.
Para ello, los datos de mortalidad en la publicación de resultados primarios se compararon con los del CSR. En casos de discrepancia entre las fuentes, un comité independiente readjudicó ciegamente y restableció la causa de la muerte, de acuerdo con la información del reporte del CSR.
Para 360 de las muertes 870 (41,4%), la causa de muerte adjudicada por el comité de eventos clínicos del estudio FOURIER (TIMI 59) difería de la declarada por el investigador clínico local. Al comparar la información del CSR con la publicación de resultados primarios de marzo de 2017, los autores encontraron 11 muertes más debidas a infarto de miocardio en el grupo evolocumab (36 frente a 25) y 3 muertes menos en el grupo placebo (27 frente a 30, respectivamente). En el CSR, el número de muertes por insuficiencia cardiaca en el grupo de evolocumab fue casi el doble que en el grupo de placebo (SoC) (31 frente a 16). Si bien las muertes cardiacas y vasculares no fueron evaluadas por separado para el análisis del ensayo original, tras esta readjudicación, los autores han señalado que las muertes cardiacas fueron numéricamente, pero no significativamente, más altas en el grupo de evolocumab (113) que en el grupo placebo (88; riesgo relativo [RR] 1,28, intervalo de confianza [IC] 95%: 0,97-1,69; p = 0,078), mientras que las muertes vasculares no cardiacas fueron similares entre los grupos (37 en cada uno; RR 1,00; IC 95%: 0,63-1,58; p = 0,999). La hazard ratio (HR) informada para la mortalidad cardiovascular en el análisis del ensayo FOURIER fue de 1,05 (IC 95%: 0,88-1,25); después de este análisis de readjudicación han encontrado un aumento relativo mayor (aunque todavía no significativo) en la mortalidad cardiovascular en el grupo tratado con evolocumab frente al SoC (RR 1,20; IC 95%: 0,95-1,51; p = 0,13).
Después de este análisis de readjudicación, las muertes de origen cardiaco fueron numéricamente más altas en el grupo de evolocumab añadido a estatinas, que en el grupo de estatinas solas del estudio FOURIER (TIMI 59), lo que según comentan los autores podría sugerir un posible daño cardiaco. En el momento en que el estudio FOURIER cumplió con lo previamente establecido, es decir, se alcanzó el número suficiente de eventos CV para ser finalizado, se observó un riesgo de mortalidad cardiovascular no significativamente mayor con evolocumab, que fue numéricamente mayor en esta readjudicación. Por tanto, los autores de este reanálisis, sugieren que se requiere una restauración completa de los datos del ensayo FOURIER, y que mientras tanto, los médicos deben mostrarse escépticos acerca de la prescripción de evolocumab para pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.
Comentario
En esta publicación se realiza un reanálisis de los datos de mortalidad del ensayo FOURIER (TIMI 59) basado en la información del informe del estudio clínico original (CSR), en torno a los efectos de evolocumab sobre la mortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Cabe aclarar que en todos los estudios realizados de manera rigurosa por el grupo TIMI, como es el caso del estudio FOURIER, existe un comité ciego e independiente que estudia cada caso y adjudica los eventos cardiovasculares reportados acorde con la legislación vigente para todos los estudios bajo vigilancia regulada. Este proceso con base en la recopilación de datos estandarizada para ensayos cardiovasculares establecida por la Food and Drugs Administration (FDA), así como en la orientación de otras agencias reguladoras y fue consistente con el proceso de adjudicación utilizado en otros ensayos de resultados cardiovasculares.
Dentro del actual paradigma de la teoría lipídica ampliamente confirmada, con el eje central en torno a la reducción del colesterol LDL y con otras moléculas prometedoras como potenciales nuevas dianas terapéuticas, hemos de observar con cautela los resultados ante cualquier ensayo en este campo. La presente publicación comentada, nos muestra datos contradictorios a los ya conocidos, sugiriendo un aumento de la mortalidad en el grupo del fármaco hipolipemiante al reanalizar los datos. Esta observación resulta esencial, ya que vendría a desmontar el enfoque actual sobre la reducción del colesterol LDL y su rol dentro de la prevención y mejora del pronóstico cardiovascular, disminuyendo los eventos cardiovasculares.
Para empezar a desmenuzar este artículo, hemos de tener en cuenta las limitaciones de este reanálisis incluyendo las suscritas por los propios autores. Por un lado, se trata de una evaluación incompleta de los datos del estudio FOURIER (TIMI 59). El análisis fue post hoc, utilizando el resumen de las narrativas que se incluyen en el Clinical Study Report (CSR) y se reevaluaron en ausencia de cualquier otra fuente de datos. Los autores informan que las muertes de origen cardiaco fueron numéricamente más altas, pero no estadísticamente significativas, en el grupo tratado con evolocumab que en el grupo tratado con placebo, en comparación con lo reportado en el artículo de NEJM.
Este reanálisis se basó en datos incompletos y con una comprensión limitada del proceso de recopilación de los criterios de valoración potenciales y de los eventos adversos en los estudios de eventos cardiovasculares modernos y de cómo se notifican y clasifican, incluida la incapacidad para clasificar más de un tercio de las muertes.
Asimismo, se critica el proceso de adjudicación de eventos de ensayos clínicos definido prospectivamente que se aplicó a FOURIER. Este proceso se basó en la iniciativa uniforme de recopilación de datos estandarizados para ensayos cardiovasculares establecida por la FDA, así como en la orientación de otras agencias reguladoras, y fue realizado por un comité independiente de cardiólogos y neurólogos de manera ciega con todos los datos clínicos disponibles. Estos métodos no se han aplicado para los resultados de la publicación que se comenta, ya que se analizaron resúmenes a nivel de paciente de las narrativas de los registros clínicos de muerte disponibles en el CSR.
El comité de adjudicación independiente del estudio FOURIER tuvo acceso a toda la información dentro de cada paquete de adjudicación que no habría estado contenida en una narrativa de CSR, lo que permite hacer una determinación más precisa de la causa de la muerte. Finalmente, se reportan afirmaciones incorrectas de que el estudio FOURIER se detuvo antes de tiempo, siendo incorrecto ya que el ensayo se detuvo cuando se alcanzó el número de eventos acumulados, como se indica en el protocolo del estudio.
Bajo la opinión del que suscribe, hemos de tener siempre aguzado el pensamiento crítico tanto para estudios con resultados positivos, como para los que justamente nos revelan lo contrario. La publicación de los resultados del estudio FOURIER-OLE, viene a contradecir justamente esta publicación que comentamos y nos reafirma en el actual paradigma confirmado de la enfermedad cardiovascular ligada a los lípidos, antes hipótesis lipídica, ya que los resultados sugieren que con el tiempo suficiente, evolocumab podría reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular.
Referencia
- Juan Erviti, James Wright, Ken Bassett, Mohamed Ben-Eltriki, Ciprian Jauca, Luis Carlos Saiz, Leire Leache, Marta Gutiérrez-Valencia, Thomas L Perry.
- BMJ Open 2022;12:e060172. doi:10.1136/bmjopen-2021-060172.