El CLEAR Outcomes es un ensayo clínico multicéntrico y doble-ciego, realizado en más de 150 centros de 32 países, que estudió los beneficios del ácido bempedoico frente a placebo. Del total de 13.970 pacientes, 6.992 fueron aleatorizados a bempedoico y 6.978 al grupo placebo. Los resultados más importantes del grupo bempedoico frente al placebo fueron:
- El bempedoico redujo un 22% los niveles de colesterol LDL y 22,2% los de PCR ultrasensible.
- Una reducción del 13% en el compuesto MACE (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal o revascularización coronaria).
- Estos beneficios se consiguieron sin diferencias significativas en los eventos indeseables globales entre los dos grupos. Hay que tener en cuenta que el bempedoico estuvo asociado con aumentos significativos en la incidencia de gota (3,1% frente al 2,1%), cálculos biliares (2,2% frente al 1,2%), elevación de transaminasas (4,5% frente al 3,0%) e hiperuricemia (10,9% frente al 5,6%) en comparación con placebo.
Comentario
Bajo mi punto de vista, lo más importante del ensayo CLEAR Outcomes es que todos los pacientes reclutados eran intolerantes o no respondían al tratamiento con estatinas. Se estima que un porcentaje del 5-10% de sujetos que no toleran las estatinas y, por ello, no se benefician de los efectos positivos claramente demostrados de la reducción de LDL-C por las estatinas. El ácido bempedoico desarrolla su efecto hipolipemiante vía la inhibición del enzima ATP citrato liasa. Este enzima, al igual que la HMGCoA-Reductasa, está involucrado en la síntesis endógena de colesterol, pero en un estadio más inicial. La mayor diferencia entre el bempedoico y las estatinas es que el ácido bempedoico es administrado como una prórroga que se convierte en droga activa tras su metabolización a nivel hepático, no a nivel de los tejidos periféricos como las estatinas. Se postula que esta diferencia a nivel metabólico es la causa del menor número de efectos adversos musculares.
Como todos los estudios clínicos, este también presenta algunas limitaciones que me gustaría mencionar:
- En primer lugar, hay que resaltar que, a pesar de tener una representación bastante balaceada entre mujeres y hombres, la proporción de las diferentes etnias ofrece una imagen muy diferente. De nuevo la raza negra, a pesar de su vulnerabilidad cardiovascular, está infrarrepresentada, ya que más del 90% de los participantes son blancos y el 19% son hispanos. De este modo, la escasa diversidad étnica limita la universalización de los resultados.
- Otro dato curioso es que los resultados se apartan un poco del dogma tradicional de que los pacientes con enfermedad más avanzada son los que más se benefician de los tratamientos efectivos. En el caso del CLEAR, en el que se reclutaron pacientes en prevención primaria y secundaria con niveles de colesterol LDL aproximados de 140 y con intolerancia a las estatinas, aquellos considerados como prevención primaria mostraron más beneficios que los incluidos en prevención secundaria.
Cuando comentamos los efectos de las intervenciones hipolipemiantes, siempre solemos criticar el hecho de que no hay diferencias significativas en mortalidad. Con relación a este punto, hay que considerar el relativamente breve periodo de seguimiento del estudio (mediana 40,6 meses) y que, probablemente, de extender el periodo de tratamiento encontraríamos diferencias significativas.
¿Cómo posicionamos el ácido bempedoico dentro del arsenal terapéutico hipolipemiante del que disponemos en la actualidad?
- Para el paciente “vulgaris”, las estatinas son y deben de continuar siendo la primera elección con el objetivo conseguir los niveles de LDL-C recomendados por las guías internacionales.
- En aquellos casos en que no consigamos los objetivos recomendados, deberíamos plantear la combinación con ezetimiba.
- Si a pesar de esa combinación no conseguimos los objetivos, hay que contemplar el uso de los inhibidores de la proteína PCSK9. Estos agentes, con unos beneficios claramente establecidos, presentan los inconvenientes de su administración parenteral y su elevado costo.
¿Qué haríamos con los pacientes intolerantes a las estatinas?
En este caso las posibilidades son mucho más limitadas. Aquí nos deberíamos de centrar en las intervenciones no estatínicas tales como ezetimiba en monoterapia, inhibidores de la PCSK9 y en este escenario es donde el ácido bempedoico “clarifica” un mucho el horizonte. La monoterapia con ezetimiba —recuerden que estamos hablamos de intolerantes a las estatinas— solo reduce los niveles de colesterol LDL aproximadamente un 20%. Como hemos mencionado anteriormente, los PCSK9 son más efectivos ya que son capaces de reducir hasta un 60% los niveles de colesterol LDL, pero a costa de la administración parenteral y elevado costo. Por otro lado, el programa CLEAR y el reciente CLEAR Outcomes han establecido los beneficios del ácido bempedoico tanto a nivel hipolipemiante como en la reducción de eventos. Este agente, además ofrece la ventaja de una administración oral frente a la parenteral de los PCSK9. Este hecho podría tener un efecto importante en la adherencia al tratamiento a favor del bempedoico. En relación con el costo del bempedoico, habrá que esperar que los resultados positivos del CLEAR faciliten su financiación por parte del Sistema Nacional de Salud de España.
Referencia
Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, Bays HE, Moriarty PM, Menon V, Grobbee DE, Louie MJ, Chen CF, Li N, Bloedon L, Robinson P, Horner M, Sasiela WJ, McCluskey J, Davey D, Fajardo-Campos P, Petrovic P, Fedacko J, Zmuda W, Lukyanov Y, Nicholls SJ; CLEAR Outcomes Investigators.
- N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024. Epub ahead of print. PMID: 36876740.
