El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre los principales grupos de genes implicados en la patología aórtica familiar y el desarrollo de eventos cardiovasculares.
Se trata de un estudio observacional retrospectivo, unicéntrico, en pacientes (casos índice y familiares) registrados entre 2004 y 2021 con diagnóstico de patología aórtica familiar y variante genética identificada y clasificada como patogénica en 9 genes, clasificados a su vez en cuatro grupos en función del tipo de proteína para la que codifican: grupo 1, formado por pacientes portadores de variantes en fibrilina 1 (FBN1); grupo 2, para pacientes con variantes en genes implicados en la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2); grupo 3, para pacientes portadores de variantes en cadena alfa 1 de colágeno tipo III (COL3A1); y grupo 4, para pacientes con variantes en genes codificantes de proteínas implicadas en la contracción de las células musculares lisas (ACTA2, MYH11, MYLK). Se analizó la incidencia de eventos cardiovasculares (primer evento cardiovascular y sucesivos) y mortalidad en el seguimiento.
Se incluyeron un total de 518 pacientes con diagnóstico genético establecido (344 del grupo 1; 74 del grupo 2; 60 del grupo 3; y 40 del grupo 4). La mediana de edad en el primer evento cardiovascular estaba comprendida entre los 30 y 35,5 años, no encontrándose diferencias entre los diferentes grupos (p = 0,36). Los pacientes con variantes en genes implicados en la vía del TGF-β presentaron una tasa significativamente superior de eventos sucesivos en el seguimiento en comparación con los pacientes portadores de variantes en FBN1 (hazard ratio ajustada 2,33 [intervalo de confianza del 95%: 1,6-3,38]; p < 0,001). En cuanto a la incidencia de disección aórtica, no se observaron diferencias significativas entre los pacientes varones de los cuatro grupos (36,3%, 34,3%, 21,4%, y 54,2%, respectivamente; p = 0,06), aunque sí se observó una menor incidencia en mujeres portadoras de variantes en COL3A1 en comparación con las pacientes de los otros 3 grupos (34,2%, 59,0%, 3,1%, y 43,8%, respectivamente, p < 0,001).
En base a estas diferencias observadas atendiendo al diagnóstico genético, los autores del estudio resaltan la importancia de su realización en la valoración de pacientes con patología aórtica familiar con vistas no solo para establecer el diagnóstico en la familia, sino también para optimizar las posibilidades terapéuticas.
Comentario
La patología aórtica familiar engloba un conjunto de entidades hereditarias caracterizadas por un elevado riesgo de complicaciones vasculares en el seguimiento que ensombrecen el pronóstico de estos pacientes. Hasta la fecha, la mayoría de estudios publicados han evaluado las diferencias pronósticas basadas según el diagnóstico clínico, si bien no es infrecuente que exista un solapamiento fenotípico entre entidades genéticamente distintas. Este estudio, junto con el de Regalado ES y colaboradores, constituye una de las primeras investigaciones sobre el pronóstico de la patología aórtica familiar según el diagnóstico genético.
Además de los resultados destacados por los autores, existen otros datos que considero pueden resultar de interés y ayudan a comprender la problemática actual alrededor de la patología aórtica familiar. En primer lugar, resulta llamativo que más de la mitad de los pacientes no tuviese historia familiar de patología aórtica antes del diagnóstico genético. Asimismo, destaca la elevada frecuencia (61% de los casos índice) de eventos cardiovasculares previos a dicho diagnóstico genético, siendo esta notablemente superior en el caso de las formas no sindrómicas (grupo 4) en comparación con las formas sindrómicas más prevalentes del estudio (grupos 1 y 2; 90,5% frente al 56,8% y 61,8%, respectivamente). Esto sirve para ejemplificar la importancia de la genética en el diagnóstico de la patología aórtica familiar, más aún dada la mayor accesibilidad al estudio genético en la actualidad, ya que es posible que no dispongamos de antecedentes familiares o que la expresión fenotípica extravascular sea escasa, a pesar de lo cual, la primera manifestación conlleve una elevada morbimortalidad asociada en una población joven (recordemos que, en este estudio, la mediana de edad en el primer evento cardiovascular estaba comprendida entre los 30 y 35,5 años).
En comparación con el estudio de Regalado ES y colaboradores, el trabajo analizado presenta una serie de diferencias que conviene comentar. En primer lugar, se trata de un estudio unicéntrico realizado sobre una cohorte de paciente japoneses, si bien se trataba de un centro nacional de referencia en patología aórtica, así como sus resultados (sobre todo, en pacientes portadores de variantes en FBN-1) concuerdan con los obtenidos en otras cohortes occidentales. Otro punto a destacar es la definición empleada de evento cardiovascular, en la que no solo se incluyeron eventos aórticos, sino también otras complicaciones arteriales (coronarias, cerebrales o periféricas) o necesidad de cirugía valvular, lo cual podría explicarse ya que en el estudio de Yagyu T y colaboradores se analizaron a los portadores de variantes no incluidas en el trabajo de Regalado ES y colaboradores, como COL3A1 o FBN-1.
No obstante, de ambos trabajos se pueden extraer conclusiones comunes: la necesidad de incluir a la genética como parte no solo del diagnóstico, sino también como factor a considerar en el manejo terapéutico, y la importancia de crear redes de trabajo que permitan homogeneizar los protocolos asistenciales con los que mejorar la identificación precoz de casos y avanzar en su conocimiento y manejo terapéutico.
Referencia
- Takeshi Yagyu, Teruo Noguchi, Yoshihiro Asano, Kazufumi Ida, Soshiro Ogata, Kunihiro Nishimura, Hitoshi Matsuda.
- J Am Heart Assoc. 2023 Apr 18;12(8):e028625.
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