Existe todavía incertidumbre en cuanto al uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en pacientes con disfunción renal. Utilizando la base de datos COMBINE AF (datos de RELY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48), se realizó un metaanálisis en red a nivel de paciente individual para evaluar la seguridad y la eficacia de los ACOD frente a la warfarina en función del aclaramiento de creatinina (CrCl). Los resultados incluyeron accidente cerebrovascular y embolia sistémica (S/SE), hemorragia mayor, hemorragia intracraneal (HIC) y muerte.
Se incluyeron 71.683 pacientes (edad media, 70,6 ± 9,4 años; 37,3% mujeres; mediana de seguimiento, 23,1 meses), el CrCl medio fue de 75,5 ± 30,5 ml/min. La incidencia de S/SE, sangrado mayor, HIC y muerte aumentó significativamente con el empeoramiento de la función renal. A través de valores continuos de CrCl hasta 25 ml/min, el riesgo de sangrado mayor no cambió para los pacientes asignados al azar a ACOD de dosis estándar en comparación con los asignados al azar a warfarina (pinteracción = 0,61). En comparación con warfarina, el uso de ACOD en dosis estándar resultó en un riesgo significativamente menor de HIC a valores de CrCl < 122 ml/min, con una tendencia a una mayor seguridad con ACOD a medida que disminuía el CrCl (6,2% de disminución por cada descenso de 10 ml/min en CrCl; pinteracción = 0,08). En comparación con warfarina, el uso de ACOD en dosis estándar resultó en un riesgo significativamente menor de S/SE con CrCl < 87 ml/min (4,8% de disminución en por cada 10 ml/min de descenso en CrCl; pinteracción = 0,01). El riesgo de muerte fue significativamente menor con ACOD en dosis estándar para pacientes con CrCl < 77 ml/min, con una tendencia hacia un aumento del beneficio con un CrCl más bajo (disminución del 2,1% por cada 10 ml/min de disminución en CrCl; pinteracción = 0,08). El uso de ACOD en dosis bajas en lugar de dosis estándar no se asoció con una diferencia significativa en la incidencia de sangrado o HIC en pacientes con función renal reducida, pero se asoció con una mayor incidencia de muerte y S/SE.
Como conclusión, los ACOD a dosis estándar son más seguros y eficaces que la warfarina hasta un CrCl de al menos 25 ml/min. Los ACOD en dosis bajas no reducen significativamente la incidencia de hemorragia o HIC en comparación con los ACOD en dosis estándar, pero se asocian con una mayor incidencia de S/SE y muerte. Estos hallazgos respaldan el uso de ACOD en dosis estándar sobre la warfarina en pacientes con disfunción renal.
Comentario
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente, un importante factor de S/SE y un predictor independiente de mortalidad. Estos riesgos aumentan en presencia de disfunción renal. La base de datos del COMBINE AF (una colaboración entre varias instituciones para investigar mejor los ACOD en FA) contiene datos de pacientes aleatorizados en los ensayos pivotales fundamentales de ACOD frente a warfarina en FA, incluyendo 24.396 pacientes con CrCl < 60 ml/min. Se incluyeron todos los pacientes de RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE, y ENGAGE AF-TIMI 48, que fueron aleatorizados a warfarina o ACOD, lo que arrojó un tamaño de cohorte de 71.683. Se realizó un metaanálisis en red para evaluar la seguridad y resultados de eficacia de los ACOD y la warfarina en todo el espectro continuo de la función renal (hasta un CrCl de 25 ml/min), con un enfoque particular en pacientes con función renal reducida.
Los resultados de este metaanálisis muestran que los beneficios de los ACOD sobre la warfarina se mantienen en pacientes con función renal reducida. En un análisis con modelo de Cox, los pacientes con ClCr reducido aleatorizados a ACOD en dosis estándar en comparación con los aleatorizados a warfarina presentaron menor riesgo de HIC, S/SE y muerte, sin diferencias en el riesgo de hemorragia hasta un ClCr de al menos 25 ml/min. Además, los pacientes con ClCr bajo asignados aleatoriamente a ACOD dosis estándar frente a dosis reducida, presentaron un riesgo significativamente menor de S/SE y muerte, sin un aumento significativo del riesgo de hemorragia o HIC. No hubo ningún valor de ClCr para el que el uso de ACOD dosis estándar supusiera un mayor riesgo de hemorragia, HIC, S/SE o muerte que la warfarina.
En el caso de S/SE, se observó una interacción significativa entre el tratamiento y el ClCr, de modo que hubo una mayor reducción relativa del riesgo con el empeoramiento de la función renal con ACOD dosis estándar en comparación con warfarina, y una tendencia no significativa hacia un mayor beneficio ACOD dosis estándar frente a warfarina en la reducción del riesgo de HIC y muerte con empeoramiento de la función renal.
Más importante que cualquier punto de corte de ClCr, estos resultados sugieren que más allá de que los ACOD sean tan seguros y eficaces como la warfarina en pacientes con función renal reducida, los beneficios de los ACOD sobre la warfarina se amplifican a medida que empeora la función renal, con una mayor eficacia y una tendencia hacia una mayor seguridad.
A pesar de las preocupaciones sobre la seguridad con el uso de estos fármacos que se eliminan en parte por vía renal, estos resultados son tranquilizadores y muestran que la seguridad de los ACOD en dosis estándar está preservada y su eficacia es aún mayor en pacientes con alteración de la función renal, hasta un ClCr de al menos 25 ml/min. Estos resultados sugieren que los ACOD son más eficaces y seguros que la warfarina a menor ClCr, y que los beneficios de los ACOD sobre la warfarina puede de hecho amplificarse en pacientes con insuficiencia renal. Nuestros hallazgos son consistentes con subanálisis previos de estudios individuales que han demostrado seguridad y efectividad preservada de dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán. Estos hallazgos son de particular importancia dado el mayor riesgo observado de S/ES, sangrado, HIC y muerte con la disminución de la función renal, que notamos en nuestros resultados y se ha informado anteriormente también, incluyendo estimaciones de que el riesgo de S/ES aumenta en un 7% por cada disminución de 10 ml/min en ClCr. Debido a que los pacientes con función renal reducida tienen un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con ambos, FA y anticoagulación, los beneficios en eficacia y seguridad observados con los ACOD frente a wafarina son incluso más importantes.
Estos resultados también sugieren que es inapropiado, e incluso peligroso, reducir la dosis de ACOD en la insuficiencia renal, a menos que el paciente cumpla con los criterios preespecificados para la reducción de dosis; hacerlo puede resultar en una mayor incidencia de ictus y muerte sin proporcionar ningún beneficio en seguridad en términos de sangrado o HIC.
Pacientes en RELY y ENGAGE AF-TIMI 48 se asignaron al azar a recibir ACOD dosis estándar, ACOD dosis reducida, o warfarina. Esto es diferente de los criterios de ajuste de dosis utilizados en ARISTOTLE, ROCKET y ENGAGE AF-TIMI 48, que no fue aleatorio, sino que se basó en criterios de pacientes, incluyendo edad, peso corporal y creatinina. Nuestros hallazgos muestran que a niveles reducidos de función renal (inferior a ≈ 45ml/min), los pacientes aleatorizados a ACOD en dosis reducida tenían significativamente riesgo más alto de muerte y de S/ES, sin diferencia significativa en el riesgo de sangrado o HIC, en comparación con aquellos aleatorizados a ACOD dosis estándar. Además, encontramos que hubo una importante interacción de la función renal en el riesgo de muerte para los pacientes aleatorizados a ACOD dosis reducidas en comparación con warfarina y ACOD dosis estándar, de tal manera que los ACOD dosis reducida en realidad fueron más peligrosos (es decir, se asociaron con riesgo significativamente mayor de muerte) con la disminución de la función renal. Estos hallazgos son consistentes con un análisis previo, secundario y más pequeño de pacientes con 0 frente a 1 criterio de reducción de dosis en ARISTOTLE, todos los cuales recibieron wafarina o apixabán dosis estándar sin ninguna reducción de dosis (porque cumplían 1 pero no 2 criterios de reducción de dosis). Es importante destacar que los autores no encontraron diferencia en la HR para pacientes con 0 frente a 1 criterio de reducción de dosis para cualquier resultado, ni encontraron una diferencia significativa basada en los criterios de reducción de dosis (peso, edad o función renal).
En conjunto con nuestros hallazgos, estos resultados sugieren fuertemente que no hay ningún papel para la reducción de dosis en pacientes que no cumplen con los criterios, y que los ACOD en dosis estándar mantienen un perfil de seguridad comparable al de los ACOD en dosis reducidas, al mismo tiempo que previenen más ictus y muertes. Esto tiene una gran importancia porque los pacientes con insuficiencia renal que no cumplen criterios para la reducción de dosis de ACOD son frecuentemente infradosificados en un intento de reducir el riesgo de sangrado u otras complicaciones de la anticoagulación.
En concusión, la estrategia de ACOD en dosis estándar es más segura y eficaz que la warfarina en pacientes con disfunción renal hasta un ClCr de al menos 25 ml/min, con evidencia adicional de que los pacientes obtienen un mayor beneficio relativo de los ACOD dosis estándar frente a warfarina y ACOD dosis reducida, con la disminución de la función renal. Además, los pacientes con peor función renal (ClCr < 25 ml/min) el uso de dosis reducida frente a la dosis estándar a ACOD se asoció con mayor riesgo de S/ES y muerte, sin ninguna reducción significativa en la incidencia de sangrado mayor o HIC. En conjunto, estos resultados apoyan el uso de los ACOD frente a la warfarina hasta un ClCr de al menos 25 ml/min, y subrayan la importancia de prescribir dosis de ACOD respaldadas por las guías de práctica clínica para la prevención de ictus/embolismo sistémico.
Referencia
- Josephine Harrington, Anthony P. Carnicelli, Kaiyuan Hua, Lars Wallentin, Manesh R. Patel, Stefan H. Hohnloser, Robert P. Giugliano, Keith A.A. Fox, Ziad Hijazi, Renato D. Lopes, Sean D. Pokorney, Hwanhee Hong, Christopher B. Granger.
- doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062752Circulation. 2023;0
