Las estatinas de alta intensidad se deberían usar con especial precaución en pacientes mayores debido al alto riesgo de intolerancia y efectos adversos. Por este motivo, los autores del estudio se propusieron evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de estatinas de moderada intensidad y ezetimiba frente a las estatinas de alta potencia en pacientes mayores de 75 años con enfermedad cardiovascular arterioesclerótica.
Con este fin, realizaron un estudio post hoc a partir del ensayo clínico RACING (Randomized Comparison of Efficacy and Safety of Lipid-lowering With Statin Monotherapy Versus Statin/Ezetimibe Combination for High-risk Cardiovascular Diseases) dividiendo a los pacientes por edad (≥ 75 años y < 75 años). El objetivo primario fue una combinación de muerte cardiovascular, eventos cardiovasculares mayores e ictus no mortal durante 3 años.
Así, de los 3.780 pacientes incluidos en el estudio, 574 (15,2%) tenía 75 años o más. No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de aparición del objetivo primario entre el grupo que tomó la combinación de ezetimiba y estatinas de moderada potencia y el grupo que tomó estatinas de elevada potencia en los pacientes mayores (10,6% frente al 12,3%; hazard ratio 0,87; intervalo de confianza del 95%: 0,54-1,42); p = 0,581) ni en aquellos menores de 75 años (8,8% frente al 9,4%; hazard ratio 0,94; intervalo de confianza del 95%: 0,74-1,18; p = 0,570) (P para interacción = 0,797). Por otro lado, la combinación objeto de estudio se asoció con menores tasas de cambio de dosis y abandono de tratamiento por intolerancia en los pacientes ≥ 75 años (2,3% frente al 7,2%; p = 0,010) frente a aquellos < 75 años (5,2% frente al 8,4%; p < 0,001) (P para interacción = 0,159).
Tras este estudio los autores concluyen que la combinación de estatinas de moderada potencia y ezetimiba presenta similares beneficios cardiovasculares a las estatinas de alta potencia, asociando menor necesidad de cambio de dosis o abandono del tratamiento por intolerancia en pacientes ancianos con enfermedad cardiovascular arterioesclerótica.
Comentario
Las estatinas de alta potencia son fármacos de uso común para reducir los niveles de colesterol LDL y el riesgo cardiovascular. Sin embargo, estos fármacos conllevan un mayor riesgo de aparición de efectos adversos que aquellas de menor potencia, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por este motivo, se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de otras estrategias.
Una de ellas es la que evalúa el estudio RACING1, del que parte el artículo que comentamos. Se trata de un estudio prospectivo, abierto y aleatorizado de no inferioridad en el que se evalúa la eficacia y seguridad de la combinación de estatinas de moderada potencia con ezetimiba frente a las estatinas de alta potencia en monoterapia en pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica establecida. En él se concluye que dicha combinación es no inferior a la monoterapia y que, además, reduce la tasa de abandono o modificación de dosis por intolerancia.
Posteriormente, los investigadores realizaron un análisis post-hoc para valorar si los resultados se mantienen en individuos ≥ 75 años. Para ello estratificaron la población del estudio en mayores y menores de 75 años. Como objetivo primario evaluaron un compuesto de muerte cardiovascular, eventos cardiovasculares mayores e ictus no mortal durante 3 años. Como objetivos secundarios evaluaron la eficacia clínica y la seguridad.
Así, no hallaron diferencias significativas en la aparición del objetivo primario entre ambos grupos de comparación. Por otro lado, la combinación de estatinas de moderada intensidad y ezetimiba mostró una mayor reducción en los niveles de colesterol LDL y una menor tasa de abandono del tratamiento o reducción de dosis por intolerancia, a pesar de que no hubo diferencias significativas respecto a la aparición de eventos adversos entre los dos grupos. Estos resultados van en la línea de un metaanálisis reciente que concluyó que la combinación de estatinas de baja o moderada intensidad con ezetimiba mejora los niveles de LDL en mayor medida que las estatinas de alta intensidad en monoterapia y que éstas últimas, además, asocian mayor elevación de CK y ALT2.
Unos resultados similares se obtuvieron en el ensayo clínico IMPROVE-IT3, en el que se halló que la combinación de simvastatina y ezetimiba mostraba una mayor reducción del riesgo cardiovascular sin aumentar el riesgo de efectos adversos, en comparación con simvastatina en monoterapia. Posteriormente, otro grupo realizó un análisis secundario en los pacientes mayores de 75 años incluidos en dicho estudio, en el que se objetivaron los mismos resultados4.
No obstante, hay algunos aspectos a tener en cuenta a la hora de valorar los hallazgos del presente estudio. En primer lugar, se trata de un análisis post hoc no predefinido en el estudio original. Además, la estratificación por edad se realiza con posterioridad a la aleatorización, lo que puede comprometer la comparabilidad de los grupos, aunque ambos mostraron características basales similares.
Asimismo, una de las principales limitaciones del estudio es que dentro de los criterios de inclusión del estudio RACING se encuentra el tener entre 19 y 80 años. Por tanto, en este estudio post hoc tan solo se analizan pacientes entre 75 y 80 años. Por un lado, esto hace que el tamaño muestral de algunos contrastes de hipótesis sea muy pequeño y, por otro lado, compromete la validez externa del estudio, ya que dificulta extrapolar los resultados a toda la población con 75 años o más al estar tan solo representados aquellos hasta los 80 años.
Otro aspecto a destacar es que, a lo largo de la discusión y las conclusiones del estudio, los autores comparan la eficacia y seguridad de ambas estrategias de tratamiento en el grupo de mayores respecto al de menores de 75 años, a pesar de que dicho análisis no entra dentro de los objetivos para los que se diseña.
En contraposición, el principal punto fuerte de este estudio es analizar una alternativa al tratamiento estándar con estatinas de alta potencia, centrándose en una población que suele estar infrarrepresentada en estudios clínicos y que, como ya se ha mencionado, es más susceptible a los efectos adversos farmacológicos. Además, compara la combinación de estatinas de moderada potencia y ezetimiba frente a las estatinas de alta potencia en monoterapia, a diferencia de otros estudios en los que el comparador era estatina de moderada potencia como único tratamiento.
Por ello, se trata de un estudio que, a pesar de su pequeño tamaño muestral y de incluir tan solo a personas entre 75 y 80 años, arroja una hipótesis importante como es que la combinación de estatinas de moderada intensidad y ezetimiba puede tener una eficacia similar a la de las estatinas de alta potencia, mejorando el perfil de seguridad de estas últimas, lo que puede ser clave en las personas de edad avanzada. Sin embargo, son necesarios más estudios que analicen esta hipótesis para poder obtener evidencia sólida a este respecto.
Referencia
- Sang-Hyuo Lee, Yong-Joon Lee, Jung Ho Heo, Seung-Ho Hur, Hyyn Hee Choi, Kyung-Jin Kim, Ju Han Kim, Keun-Ho Park, Jung Hee Lee, Yu Jeong Choi, Seung-Jun Lee, Sung-Jin Hong, Chul-Min Ahn, Byeong-Keuk Kim, Young-Guk Ko, Donghoon Choi, Myeong-Ki Hong, Yangsoo Jang, Jung-Sun Kim.
- J Am Coll Cardiol. 2023 Apr 11;81(14):1339-1349. doi: 10.1016/j.jacc.2023.02.007.
Bibliografía
- Kim BK, Hong SJ, Lee YJ. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomized, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):380-390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00916-3
- Ah YM, Jeong M, Choi HD. Comparative safety and efficacy of low or moderate intensity statin plus ezetimibe combination therapy and high-intensity statin monotherapy: A meta-analysis of randomized controlled studies. PLoS One. 2022 Mar 4;17(3). doi: 35245303
- P. Cannon, M.A. Blazing, R.P. Giugliano, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489
- Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, et al. Effect of simvastatin-ezetimibe compared with simvastatin monotherapy after acute coronary syndrome among patients 75 years or older: a secondary analysis of a randomized clinical rrial. JAMA Cardiol. 2019 Sep 1:4(9):846-854. doi: 10.1001/jamacardio.2019.2306
