Los presentes artículos recogen los resultados del registro multicéntrico retrospectivo FOSTER acerca de los resultados del trasplante cardiaco y combinado cardiaco y hepático en pacientes adultos con fisiología univentricular paliados mediante la cirugía de Fontan.
La introducción de la paliación de Fontan en 1970 ha supuesto una solución para los pacientes con fisiología univentricular que permite que aproximadamente el 85% alcance los 30 años. Sin embargo, las características de esta circulación de elevación crónica de presiones sistémicas y bajo gasto cardiaco van a producir en último término el fracaso de la misma y el daño de múltiples órganos.
Específicamente, el daño hepático con desarrollo de fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma e hipertensión portal, conocido como hepatopatía asociada al Fontan o FALD por sus siglas en inglés (Fontan associated liver disease), se desarrolla en el 100% de los pacientes, sin que exista actualmente ninguna intervención médica que se haya probado efectiva como tratamiento. Por ello, cuando la circulación de Fontan fracasa, la única opción terapéutica válida es el trasplante cardiaco (TC), y, en algunos casos, cuando el daño hepático se considera muy avanzado e irreversible, el trasplante combinado cardiaco y hepático (TCH).
No obstante, la evidencia actual acerca del momento óptimo de listar al paciente para TC, de cuándo indicar un TCH combinado o de los resultados de cada estrategia es escasa. Por ello, el registro multicéntrico retrospectivo FOSTER (Fontan Outcomes Study to Improve Transplant Experience and Results) recoge en dos artículos diferentes publicados en el mismo número de la revista Journal of the American College of Cardiology los resultados de 131 adultos con circulación de Fontan sometidos a TC (91) o combinado TCH (40). En el primer artículo se recogen los resultados globales de la cohorte y en el segundo se realiza una comparación entre ambos grupos de pacientes.
En este estudio se incluyeron 131 pacientes adultos trasplantados entre 1995 y 2021 de 15 centros de Estados Unidos y Canadá con indicación de trasplante por fracaso del Fontan. El fracaso de la circulación de Fontan se definió como el empeoramiento de la retención de líquido, desarrollo de ascitis, necesidad de escalar diuréticos, arritmias refractarias, diagnóstico de “fracaso de Fontan” por su cardiólogo tratante o ingreso hospitalario para tratamiento diurético o manejo de insuficiencia cardiaca. Se realizó un análisis detallado de la FALD recogiendo variables clínicas, de imagen y de anatomía patológica hepática si estaban disponibles. Para clasificar la severidad de la FALD, se creó una escala a partir de variables pronósticas de estudios previos. Las variables incluidas fueron las siguientes: cirrosis (en técnicas de imagen o anatomía patológica), varices esofágicas, esplenomegalia y necesidad de ≥ 2 paracentesis.
Métodos y resultados del primer artículo
El objetivo del primer estudio consistió en analizar la mortalidad de los pacientes tras el TC y definir factores de riesgo asociados con un peor pronóstico tras el TC, independientemente de si se realizaba trasplante hepático concomitante.
La edad media de trasplante fueron 30 ± 9,3 años y el tiempo medio desde la compleción del Fontan hasta el mismo 23 ± 7,9 años. Las cardiopatías congénitas más frecuentes fueron la atresia tricúspide (30%), el ventrículo izquierdo de doble entrada (17%) y el síndrome de ventrículo izquierdo hipoplásico (14%); el tipo de Fontan era en un 47% atriopulmonar, 31% túnel lateral y 17% extracardiaco. Respecto a las características perioperatorias, más de la mitad precisó inotropos y una minoría asistencia circulatoria mecánica como puente al trasplante; los tiempos de isquemia y bypass fueron prolongados y la cirugía frecuentemente compleja (canulación femoral, reconstrucción de estructuras, cierre esternal diferido…).
La supervivencia fue de 79% y 66% a 1 y 5 años, respectivamente, y la década del trasplante influyó notablemente en la misma, siendo la supervivencia de 87% y 76% a 1 y 5 años en aquellos trasplantados después de 2010. Un 38% de la cohorte falleció en el primer mes postrasplante y casi la mitad de los pacientes fallecieron por shock cardiogénico o sangrado. Los predictores clínicos de muerte en un análisis bivariable que controlaba por la década del trasplante fueron el tiempo desde el fracaso del Fontan o del primer ingreso por insuficiencia cardiaca hasta la evaluación para trasplante (HR/año 1,23 [1,11-1,36]; p=0,001), y algunos marcadores de fracaso del Fontan (presión arterial media <65 mmHg [HR 2,61 (1,03-6,62); p=0,044], clase funcional NYHA IV [HR 2,29 (1,10-5,28); p=0,050], varices en extremidades inferiores [HR 3,92 (1,68-9,14); p=0,002], colaterales venovenosas [HR 2,70 (1,17-6,20); p=0,019). Los predictores perioperatorios de mortalidad en el análisis bivariable fueron la duración del bypass cardiopulmonar [HR/min 1,01 (1,00-1,01); p<0,001], la necesidad de terapia renal sustitutiva [HR 11,6 (3,33-40,3); p<0,001], de soporte circulatorio mecánico [HR 15,6 (5,31-45,6); p<0,001], de reintervención por sangrado [HR 4,10 (1,55-10,9); p=0,004] y de cierre esternal diferido [HR 4,17 (1,84-9,42); p=0,001].
Después de una media de seguimiento de 4,2 años, el 90% de los pacientes se encontraba en clase funcional NYHA I o II (datos disponibles de 62 pacientes).
Métodos y resultados del segundo artículo
El segundo estudio persiguió analizar las indicaciones de TCH combinado en adultos con Fontan y de establecer la influencia de la severidad de la FALD en la indicación de trasplante. El objetivo principal, concretamente, fue la supervivencia post TC y TCH combinado. Para la comparación de supervivencia (mediante regresión de Cox) de ambos grupos (TC vs TCH) se utilizó la técnica de propensity score matching pareando ambos grupos por edad al trasplante, año de trasplante, volumen del centro trasplantador y puntuación en la escala FALD. Adicionalmente, se realizó un análisis de subgrupos, incluyendo sólo a los trasplantados después del año 2000 y otro en el que, en el grupo de TC aislado, sólo se incluyeron los que tenían una puntuación ≥ 2 en la escala FALD. Por último, se realizó un modelo multivariable (mediante regresión de Cox, sólo 3 covariables) para analizar si el TCH, el grado de la FALD y la década del trasplante eran predictores independientes de mortalidad en el total de la cohorte.
Comparados con los pacientes receptores de TC aislados, aquellos que se sometieron al TCH combinado eran mayores (p=0,016) y con más tiempo desde la compleción del Fontan hasta el trasplante (p<0,001), tenían menor hemoglobina (p=0,025) y más varicosidades en miembros inferiores (p=0,023), recibían más frecuentemente tratamiento vasodilatador pulmonar (p=0,004) o ≥ 2 diuréticos (p=0,051), se trasplantaron en décadas más recientes (p=0,003) y en centros con >10 trasplantes en Fontan (p=0,054), tenían tiempos de bypass cardiopulmonar mayores (p=0,0083), más soporte inotrópico pretrasplante (p=0,014) y mayor estancia hospitalaria postoperatoria (p=0,0018). La severidad de la FALD también era mayor en pacientes con TCH.
Tras aplicar propensity score matching, los pacientes con TCH combinado tuvieron una tendencia a mayor supervivencia a 1 año que aquellos con TC aislado (93% vs 74%; p=0,097) que alcanzó la significación estadística a 5 años (86% vs 52%; p=0,041). Respecto al análisis de los pacientes trasplantados tras el año 2000, no hubo diferencias entre ambos grupos, pero cuando se excluyeron los pacientes con una puntuación en la escala FALD < 2 el TCH se asoció con mayor supervivencia que el TC (1 año: 85% vs 62%; p=0,044; 5 años: 77% vs 42%; p=0.019), independientemente de si se incluían o no los trasplantados antes del 2000. En el análisis multivariable de mortalidad, el TCH fue predictor independiente de supervivencia (HR 0,33; p=0,044) y la puntuación en la escala de FALD predictor independiente de mortalidad (puntuación HAF 2: HR 14,6; p=0,015; 3: HR 22,2; p=0.007, y 4: HR 27, 8; p=0,011).
Comentario
El presente trabajo representa el estudio más grande hasta la fecha acerca de los resultados del TC y TCH en adultos con paliación de Fontan. El primer mensaje para destacar es que la supervivencia postrasplante en la última década en estos pacientes se aproxima a la supervivencia postrasplante de la población general. Aun así, resulta clave identificar y definir factores específicos para esta población que puedan tener un impacto determinante en los resultados postrasplante, incluyendo la selección de pacientes y el momento de indicación de trasplante, el manejo perioperatorio o el tipo de trasplante (TC o TCH).
Respecto al primer punto, la variable tiempo desde el fracaso del Fontan o primer ingreso por insuficiencia cardiaca hasta la evaluación para trasplante fue predictor de mortalidad, sugiriendo que remitir precozmente al paciente para trasplante en cuanto aparezcan signos de fracaso de esta circulación puede contribuir a una mayor supervivencia. Esto se respalda por los otros predictores de mortalidad que reflejan el fracaso del Fontan (presión arterial media <65 mmHg, clase funcional NYHA IV, varices en extremidades inferiores, colaterales venovenosas). Otras variables pronósticas en esta población en estudios previos, como la anatomía subyacente, la morfología del ventrículo único o su función sistólica y el tipo de cirugía de Fontan, no fueron predictoras de mortalidad postrasplante, posiblemente porque no reflejan tan directamente la disfunción vascular o de órgano diana que se produce cuando fracasa esta circulación. Resulta importante destacar que el concepto “fracaso del Fontan” carece de una definición con parámetros universales y bien establecidos, y, aunque en este estudio se realizó retrospectivamente una definición de este concepto incluyendo varios elementos más o menos objetivos, uno de los criterios diagnósticos era “diagnóstico de fracaso del Fontan por su cardiólogo tratante”, que está sujeta a más variabilidad porque puede diferir notablemente entre los diferentes centros y los diferentes cardiólogos implicados.
En lo que respecta al segundo punto de manejo perioperatorio, desde el punto de vista quirúrgico estos pacientes presentan una mayor complejidad que la población general derivado de su anatomía y situs cardiaco o del número y secuelas de cirugías previas. El hecho de que el tiempo de bypass cardiopulmonar fuera predictor de mal pronóstico, al igual que diferentes complicaciones postquirúrgicas (terapia renal sustitutiva, soporte circulatorio mecánico, reintervención por sangrado y cierre esternal diferido) cuya incidencia puede incrementarse con tiempos de isquemia y bypass prolongados, pone de manifiesto la necesidad de implantar estrategias quirúrgicas en estos pacientes que disminuyan estos tiempos para minimizar el riesgo de complicaciones con impacto pronóstico. Entre ellas se encuentran la preferencia por donantes locales, el inicio de las técnicas de reconstrucción quirúrgicas en el receptor durante el transporte del donante o que en la cirugía intervengan tanto cirujanos especializados en cardiopatías congénitas como en trasplante cardiaco.
Por último, la decisión acerca de si se realiza TC aislado o combinado TCH es una de las más complejas y aún no resueltas actualmente. Los resultados de este estudio, aunque deben interpretarse con las limitaciones de un estudio retrospectivo de un tamaño muestral limitado, orientan hacia un beneficio pronóstico del TCH combinado en aquellos con mayor severidad de la FALD si se realiza en centros con experiencia. Entre los potenciales beneficios del trasplante hepático combinado estaría la protección inmune neutralizando anticuerpos HLA donante específicos o la reducción de complicaciones de sangrado o vasoplejía postoperatorias potenciadas con un hígado cirrótico.
Entre las limitaciones del estudio se encuentra el sesgo de selección por la naturaleza retrospectiva del mismo, así como el tamaño muestral, pues aunque representa el mayor estudio de trasplante cardiaco en esta población, el número de eventos sigue siendo limitado y esto repercute especialmente en algunos análisis estadísticos como la técnica del propensity score matching, y en especial en los análisis multivariables que incluyen un número muy limitado de covariables (algunos de hecho son bivariables), y con intervalos de confianza de algunos predictores pronósticos excesivamente amplios. Por último, la escala de puntuación de la FALD es práctica e incluye variables que se han demostrado pronósticas en algunos estudios previos, pero no debe olvidarse que tanto en la valoración diagnóstica como pronóstica de la FALD la evidencia es limitada y controvertida.
En conclusión, la supervivencia postrasplante de adultos con paliación de Fontan ha mejorado notablemente en los últimos años. La derivación tardía al trasplante cardiaco y determinados parámetros que reflejan el fracaso de esta circulación se asociaron con la mortalidad postrasplante. La gravedad de la FALD se asocia con un peor pronóstico y el TCH combinado realizado en las últimas dos décadas presentó una supervivencia similar al TC aislado, a pesar de una mayor complejidad de los pacientes del primer grupo, y en aquellos con una FALD más avanzada la supervivencia fue mayor si el trasplante se realizaba en centros con experiencia. En cualquier caso, son necesarios estudios prospectivos que confirmen estos resultados, que identifiquen otros factores pronósticos y que aporten evidencia para poder definir y establecer la indicación de trasplante y el tipo del mismo (TC aislado frente a TCH combinado), así como el manejo pre y postrasplante óptimo de estos pacientes.
Referencia
1. Morbidity and Mortality in Adult Fontan Patients After Heart or Combined Heart-Liver Transplantation
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2. Clinical Outcomes of Adult Fontan-Associated Liver Disease and Combined Heart-Liver Transplantation
- 2. Matthew J. Lewis, MD, MPH,a Leigh C. Reardon, MD,b Jamil Aboulhosn, MD,b Christiane Haeffele, MD,c Sharon Chen, MD, MPH,c Yuli Kim, MD,d Stephanie Fuller, MD,e Lisa Forbess, MD,f Laith Alshawabkeh, MD, MSCI,g Marcus A. Urey, MD,g Wendy M. Book, MD,h Fred Rodriguez III, MD,h Jonathan N. Menachem, MD,i Daniel E. Clark, MD, MPH,i Anne Marie Valente, MD,j Matthew Carazo, MD,j Alexander Egbe, MD, MPH,k Heidi M. Connolly, MD,k Eric V. Krieger, MD,l Jilian Angiulo, BS,l Ari Cedars, MD,m Jong Ko, MA,m Roni M. Jacobsen, MD,n Michael G. Earing, MD,n Jonathan W. Cramer, MD,o Peter Ermis, MD,p Christopher Broda, MD,p Natalia Nugaeva, PHD,q Heather Ross, MD,q Jordan D. Awerbach, MD, MPH,r Richard A. Krasuski, MD,s Marlon Rosenbaum, MDa
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