La semaglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1), ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes. El objetivo del presente estudio fue conocer si semaglutida (2,4 mg) puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares asociados con el sobrepeso y la obesidad en pacientes con antecedente de enfermedad cardiovascular establecida, pero sin historia previa de diabetes.
El SELECT es un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, y controlado con placebo que incluyó pacientes de 45 o más años con antecedente de enfermedad cardiovascular y un índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) ≥ 27, pero sin diagnóstico previo de diabetes. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tratamiento subcutáneo, una vez a la semana, con semaglutida a una dosis de 2,4 mg, o placebo. El criterio de valoración cardiovascular primario fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, o ictus no fatal, en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento. También se evaluó la seguridad del fármaco.
Se incluyeron 17.604 pacientes; 8.803 recibieron semaglutida y 8.801 placebo. La duración media (± DE) de la exposición a semaglutida o placebo fue de 34,2 ± 13,7 meses, y la duración media del seguimiento fue 39,8 ± 9,4 meses. Se produjo un evento de criterio de valoración cardiovascular primario en 569 pacientes (6,5%) en el grupo de semaglutida y en 701 pacientes (8,0%) en el grupo de placebo (hazard ratio [HR] 0,80; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,72 a 0,90; p < 0,001). Se produjeron eventos adversos que llevaron a la interrupción permanente de semaglutida o placebo en 1.461 pacientes (16,6%) en el grupo de semaglutida y 718 pacientes (8,2%) en el grupo de placebo (p < 0,001).
Los autores concluyen que, en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes, la administración subcutánea semanal de semaglutida a una dosis de 2,4 mg fue superior al placebo para reducir la incidencia de muertes por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal en un seguimiento medio de 39,8 meses.
Comentario
El sobrepeso y la obesidad se relacionan de forma independiente con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Los fármacos arGLP-1 se utilizan en el tratamiento de pacientes con diabetes y obesidad, escenario en el que han demostrado reducir los eventos cardiovasculares mayores. Se trata de un grupo farmacológico que actúa a distintos niveles, implicando distintas vías metabólicas, y cuyos efectos beneficiosos no se explican únicamente por su acción sobre el metabolismo de la glucosa, habiéndose relacionado también con la pérdida de peso y su efecto antiinflamatorio, entre otros. A su vez, la administración subcutánea y semanal de semaglutida (2,4 mg) se ha asociado con una reducción de peso significativa y sostenida a dos años de seguimiento en pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 27) u obesidad, pero sin diabetes.
El ensayo SELECT aporta información novedosa y relevante en relación con el uso e impacto pronóstico de semaglutida (2,4 mg) en pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 27) y enfermedad cardiovascular establecida, pero sin diabetes. Se incluyeron pacientes ≥ 45 años con las características descritas, definiéndose el antecedente de enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio previo, ictus previo, o enfermedad arterial periférica sintomática. Se excluyeron pacientes con diagnóstico previo de diabetes, con hemoglobina glicosilada ≥ 6,5% en el momento del screening, o tratamiento con fármacos antidiabéticos en los 90 días previos; también se excluyeron pacientes en clase funcional IV de la NYHA o con enfermedad renal terminal o diálisis. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a semaglutida (2,4 mg) subcutánea una vez a la semana o placebo. La dosis inicial de semaglutida era 0,24 mg una vez a la semana, escalándose cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis objetivo al cabo de 16 semanas, siempre y cuando fuera bien tolerada, pudiendo mantenerse dosis menores. De hecho, a dos años de seguimiento, el 77% de los pacientes en el brazo de semaglutida recibían la dosis de 2,4 mg.
El criterio de valoración cardiovascular primario fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, o ictus no fatal, en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento. Los criterios de valoración secundarios confirmatorios, evaluados en análisis de tiempo transcurrido hasta el primer evento y evaluados en orden jerárquico, fueron la muerte por causas cardiovasculares, un criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardiaca (muerte por causas cardiovasculares u hospitalización o visita médica urgente por insuficiencia cardiaca) y muerte por cualquier causa. El ensayo se diseñó para detectar una reducción del riesgo relativo del 17% para un evento de criterio de valoración principal en el grupo de semaglutida en comparación con placebo, con un número estimado de 17.500 pacientes, y una potencia del 90%. El análisis de eficacia se realizó por intención de tratar.
Se incluyeron 17.604 pacientes (edad media 61,6 ± 8,9 años, 72,3% mujeres): 8.803 pacientes recibieron semaglutida y 8.801 placebo. El IMC medio fue 33,3 ± 5,0, y el 71,5% de los pacientes eran obesos (IMC ≥ 30). La hemoglobina glicosilada media fue 5,8 ± 0,3%, y el 66,4% de los pacientes cumplían criterio de prediabetes (5,7 – 6,4%). Más de dos tercios de los pacientes tenían únicamente antecedente de infarto de miocardio previo (presente en más de ¾ del total), casi el 18% tenían historia previa de ictus, y alrededor del 4.5% tenía enfermedad arterial periférica. Además, más del 8% de los pacientes tenían dos o más criterios de inclusión. También es importante señalar que casi un cuarto de los pacientes tenía diagnóstico de insuficiencia cardiaca crónica. El tratamiento médico estaba balanceado entre ambos grupos de pacientes (90,1% recibía tratamiento hipolipemiante, 86,2% tratamiento antiagregante plaquetario, y 75% IECA/ARA-II), destacando, eso sí, cifras medias de tensión arterial de 131/79 mmHg y niveles plasmáticos medios de colesterol LDL de 78 mg/dl, elevados para pacientes, todos ellos, de muy alto riesgo cardiovascular.
La duración media del seguimiento fue 39,8 ± 9,4 meses. Se produjo un evento de criterio de valoración cardiovascular primario en 569 pacientes (6,5%) en el grupo de semaglutida y en 701 pacientes (8,0%) en el grupo de placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,72- 0,90; p < 0,001 [nivel de significación nominal para superioridad después del ajuste para el análisis intermedio, 0,046]). Los efectos de semaglutida fueron precoces tras el inicio del tratamiento, y fue similar en todos los subgrupos preespecificados. La muerte por causa cardiovascular, primer endpoint secundario confirmatorio, ocurrió en 233 pacientes (2,5%) en el grupo de semaglutida y en 262 pacientes (3,0%) en el grupo placebo (HR 0,85; IC 95%: 0,71-1,01; p = 0,07). Debido a que la diferencia entre grupos con respecto a la muerte por causas cardiovasculares no cumplió con el valor de P requerido para las pruebas jerárquicas, no se realizaron pruebas de superioridad para los criterios de valoración secundarios confirmatorios restantes. El HR para el criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardiaca fue 0,82 (IC 95%: 0,71-0,96) y el HR para muerte por cualquier causa fue 0,81 (IC 95%: 0,71-0,93).
Durante el seguimiento, además, los pacientes tratados con semaglutida experimentaron, en comparación con aquellos que recibieron placebo, una mayor y más marcada reducción de peso y del perímetro abdominal, y también de los valores de hemoglobina glicosilada, colesterol LDL y triglicéridos, y también de PCRus y presión arterial.
Se produjeron eventos adversos graves en el 33,4% de los pacientes tratados con semaglutida y en el 36,4% de los pacientes tratados con placebo (p < 0,001), sin diferencias en el porcentaje de trastornos gastrointestinales. Sin embargo, en relación con eventos adversos que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento, estos se produjeron en 1.461 pacientes (16,6%) en el grupo de semaglutida y en 718 pacientes (8,2%) en el grupo de placebo (p < 0,001); entre ellos, destacaron efectos adversos que incluían trastornos gastrointestinales (10,0% frente al 2,0%; p < 0,001) y trastornos biliares (2,8% frente al 2,3%; p = 0,04). Es importante conocer que estos efectos no son infrecuentes, si bien se han descrito porcentajes menores en trabajos previos, y revisiones recientes subrayan la importancia de advertir al paciente de que pueden aparecer, existiendo pautas y recomendaciones específicas para abordarlas y mejorar la adherencia al fármaco.
Entre las principales limitaciones del estudio se encuentra el bajo porcentaje de mujeres incluido. Además, es fundamental mejorar el control de los distintos factores de riesgo cardiovascular en estos pacientes. También será interesante disponer de datos de seguimiento a más largo plazo. Este estudio abre la puerta a nuevos estudios, abordando el escenario del paciente con sobrepeso/obesidad, pero sin antecedente de enfermedad cardiovascular establecida. Por otro lado, el ensayo SELECT amplía la evidencia disponible en relación con semaglutida en el escenario del paciente con obesidad no diabético (publicado recientemente)
En definitiva, en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes, la administración subcutánea semanal de semaglutida a una dosis de 2,4 mg reduce de forma significativa la incidencia de muertes por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal.
Referencia
Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes
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