Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, están revolucionando el abordaje de la enfermedad cardiovascular.
Los beneficios observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una reducción sólida de eventos en pacientes diabéticos, con enfermedad renal crónica y aquellos con insuficiencia cardiaca (IC) establecida independientemente de la presencia de diabetes y de la fracción de eyección (FEVI). También se ha observado una reducción de la mortalidad y del riesgo de hospitalización por IC en pacientes diabéticos con historia antigua de infarto de miocardio. A raíz de la creciente evidencia del beneficio de los iSGLT2 en todo el espectro cardiometabólico y de un mejor conocimiento de sus potenciales mecanismos de acción, parece razonable esperar que los iSGLT2 también reduzcan eventos en aquellos pacientes con un infarto agudo de miocardio (IAM) reciente. Sin embargo, si los iSGLT2 son seguros y eficaces en estos pacientes es algo que aún no se había abordado directamente.
En el reciente congreso de la American Heart Association (AHA) 2023, se han presentado los resultados del ensayo clínico DAPA-MI. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la utilidad del iSGLT2 dapagliflozina en pacientes hospitalizados con IAM y deterioro de la función ventricular, sin diabetes y sin IC.
Está basado en el registro sueco SWEDEHEART y el británico MINA y se incluyeron 4.098 pacientes (con una edad promedio de 63 años) de los cuales 2.019 fueron asignados a dapagliflozina y 1.998 a placebo. Inicialmente evaluó el objetivo final primario de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por IC. Debido a una baja tasa de eventos, sin embargo, se modificó el objetivo final primario. En su lugar, se cambió a un compuesto jerárquico a través del método de análisis win ratio (proporción de victorias) incluyéndose el compuesto de muerte no cardiovascular, eventos de IC reportados por el investigador, IAM no fatal, fibrilación o flutter auricular, diabetes tipo 2, clase funcional NYHA y pérdida de peso. El objetivo final secundario era similar al primario, excluyendo el componente de la pérdida de peso. La dapagliflozina obtuvo un 32,9% de victorias en el objetivo final primario jerárquico, en comparación con un 24,6% de victorias para el grupo placebo (win ratio 1,34; intervalo de confianza del 95%: 1,2-1,5; p < 0,001). Este beneficio fue principalmente adjudicado a los componentes cardiometabólicos: hospitalización por IC, nuevo diagnóstico de diabetes tipo 2, clase funcional NYHA y pérdida de peso ≥ 5%. El compuesto de tiempo a la muerte cardiovascular/hospitalización por IC fue del 2,5% vs 2.6% para dapagliflozina y placebo, respectivamente (HR 0,95, intervalo de confianza del 95%: 0,64-1,4). La tasa de los demás eventos cardiovasculares fue baja, con diferencias entre los grupos que no alcanzaron la significancia estadística.
Comentario
Los pacientes con IAM reciente y deterioro agudo de la función ventricular son un grupo de pacientes insuficientemente representados en los ensayos clínicos con iSGLT2 y que, en ausencia de un manejo óptimo, presentan un alto riesgo de progresión a IC crónica. Los principales estudios pivotales con iSGLT2 se centraron en pacientes estables y excluyeron aquellos con un evento cardiovascular reciente. El estudio DECLARE-TIMI 58 por ejemplo, incluyó un 21% de pacientes con IAM previo, pero con una mediana de tiempo desde el último evento de 5,4 años. Solo 844 pacientes (4,9% del total) habían sufrido un IAM en los últimos dos años. El porcentaje de pacientes con un antecedente de IAM también es bajo en los estudios DAPA-HF, EMPEROR-reduced, EMPEROR-preserved, DELIVER, o DAPA-CKD. En estos estudios, ningún paciente había presentado un evento en los 3 meses previos a su inclusión.
Varios modelos experimentales, sin embargo, sí han estudiado más extensamente el potencial beneficio de los iSGLT2 en el contexto agudo del IAM. Los resultados difieren si el tratamiento se inicia antes, durante o después del evento coronario. El tratamiento previo con iSGLT2 antes de un evento coronario (cuando se inicia al menos una semana antes del mismo) ha demostrado un claro efecto cardioprotector en modelos animales de isquemia-reperfusión1. El beneficio se traduce en términos de reducción del tamaño de infarto, aumento del miocardio salvable y protección de la función ventricular. Por el contrario, durante el transcurso del evento coronario o inmediatamente posterior al mismo, no se ha observado una reducción del tamaño de infarto con los iSGLT2. Tampoco se ha observado este efecto cardioprotector en modelos experimentales de isquemia-reperfusión con cardiomiocitos o con el corazón aislado (sistema de Langendorff). Esto sugiere que la protección del miocardio frente a un evento isquémico probablemente no se deba a un efecto directo a nivel cardiaco (donde no hay receptores SGLT2), sino a un cambio a nivel sistémico o metabólico a medio-largo plazo (días-semanas). Finalmente, el tratamiento con iSGLT2 después de un evento coronario tampoco modifica el tamaño del infarto, pero sí previene en modelos animales el remodelado ventricular adverso2,3. Después de un IAM transmural establecido, el tratamiento con empagliflozina en cerdos no diabéticos ha demostrado mejorar la función sistólica y diastólica, reducir la hipertrofia y prevenir la dilatación ventricular (todos ellos marcadores de remodelado adverso).
En el estudio DAPA-MI, la dapagliflozina (iniciada en los 10 días siguientes al IAM) ha demostrado ser un tratamiento seguro y reducir eventos cardiometabólicos en comparación con placebo. No tuvo impacto sin embargo en el combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC, que era el objetivo primario del estudio. En cualquier caso, la tasa de eventos fue baja en ambos grupos, lo que podría estar relacionado con el hecho de que los pacientes incluidos (sin diagnóstico previo de diabetes o IC) presentaban un perfil de riesgo relativamente bajo en comparación con otros ensayos clínicos. En un contexto de bajo riesgo y con un manejo óptimo del IAM, es también difícil predecir si el deterioro de la función ventricular será permanente (especialmente antes de los 40 días). Los autores también subrayan que la epidemia de COVID-19 y la baja disponibilidad de camas en el hospital podría haber jugado un papel a la hora de contabilizar nuevas hospitalizaciones. Finalmente, el tiempo de seguimiento fue de un año, por lo que no sabemos si el efecto cardiometabólico observado en el DAPA-MI se traducirá en beneficios a largo plazo para los mismos pacientes. El próximo ensayo clínico EMPACT-MI también estudia el efecto de un iSGLT2 (empagliflozina) en pacientes con un IAM reciente. En este caso se incluyen pacientes diabéticos y con un perfil de riesgo mayor, por lo que nos ayudará a esclarecer cual es el margen real de beneficio de los iSGLT2 en este escenario clínico.
Referencia
Dapagliflozin in myocardial infarction without diabetes or heart failure
- Stefan James, David Erlinge, Robert F. Storey, Darren K. McGuire, Mark de Belder, Cantab, Niclas Eriksson, Kasper Andersen, et al, for DAPA-MI investigators.
- DOI: 10.1056/EVIDoa2300286.
Bibliografía
- Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, Picatoste B, Fardman B, Ishikawa K, Mazurek R, et al. Cardioprotective Effect of Empagliflozin and Circulating Ketone Bodies During Acute Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Imaging. 2023;16(4):e015298.
- Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, San Antonio R, Garcia-Ropero A, Ishikawa K, Watanabe S, et al. Empagliflozin Ameliorates Diastolic Dysfunction and Left Ventricular Fibrosis/Stiffness in Nondiabetic Heart Failure: A Multimodality Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(2):393-407.
- Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, San Antonio R, Ishikawa K, Watanabe S, Picatoste B, et al. Empagliflozin Ameliorates Adverse Left Ventricular Remodeling in Nondiabetic Heart Failure by Enhancing Myocardial Energetics. J Am Coll Cardiol. 2019;73(15):1931-44.
