La amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR-CA) es una patología caracterizada por el depósito de monómeros de transtirretina (TTR) en forma de fibras de amiloide en el miocardio. El acoramidis es un nuevo estabilizador de la TTR de alta afinidad, que actúa inhibiendo la disociación de la TTR tetramérica y así su depósito tisular.
El estudio ATTRibute-CM es un ensayo clínico fase III, aleatorizado y doble ciego, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de acoramidis en pacientes con ATTR-CA e insuficiencia cardiaca (NYHA I-III). Desde abril de 2019 hasta octubre de 2020 se incluyeron 632 pacientes aleatorizados a recibir, en una proporción de 2 a 1, acoramidis 800 mg dos veces al día por vía oral, o placebo, durante un periodo de tratamiento de 30 meses. Se permitió el uso de tafamidis en ambos grupos a partir de los 12 meses y se incluyeron tanto formas wild type (90,3%) como hereditarias (9,7%).
El endpoint primario consistió en un análisis jerárquico que incluyó: mortalidad por cualquier causa, hospitalizaciones de causa cardiovascular, cambio en el valor de NT-proBNP y cambio en la distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos.
El grupo tratado con acoramidis tuvo un resultado significativamente mejor que el grupo tratado con placebo para el endpoint primario, con una relación de ganancias global de 1,8 (p < 0,001). Cabe destacar que el 58% de las comparaciones fueron resueltas por los dos primeros componentes del endpoint primario (la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones cardiovasculares).
Además, acoramidis mostró una menor disminución en la distancia recorrida en 6 minutos, una mejor calidad de vida según la puntuación KCCQ-OS y unos niveles séricos de TTR más elevados en comparación con el grupo de placebo.
En cuanto a la mortalidad por todas las causas, se observó una divergencia en las curvas de incidencia acumulada a partir del 19º mes de seguimiento, a favor del grupo que recibió acoramidis. A pesar de lograrse una reducción relativa del riesgo del 25% al final del estudio, esta diferencia no alcanzó la significación estadística.
En términos de seguridad del fármaco, la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento fue similar en ambos grupos, e incluso favoreció a acoramidis en cuanto a eventos adversos graves (54,6% frente al 64,9% en el grupo placebo).
Los autores concluyen que el uso de acoramidis resultó en una mejoría significativa del endpoint primario jerárquico, que incluía componentes de mortalidad, morbilidad y función, en comparación con el placebo. Estos hallazgos respaldan el uso de acoramidis como un tratamiento efectivo y seguro en pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina.
Comentario
La molécula de acoramidis ha sido diseñada para imitar los efectos de una variante genética poco común, la T116M, en el gen que codifica la transtirretina. Esta variante, considerada “protectora”, se caracteriza por una mayor estabilización del tetrámetro de TTR mediante la formación de enlaces de hidrógeno únicos entre sus monómeros. Estudios in vitro han demostrado que acoramidis logra una estabilización casi completa de la TTR, tanto en las formas wild type como en las mutadas. Además, ha mostrado una mayor potencia, afinidad de unión y estabilización de la TTR en comparación con otros estabilizadores como tafamidis o diflunisal1.
En el ensayo de fase II, acoramidis demostró alcanzar una estabilización de la TTR superior al 90% en pacientes con ATTR-CA2. En base a estos resultados, se ha llevado a cabo el presente ensayo de fase III, que ha permitido evaluar la eficacia y la seguridad de acoramidis en los pacientes con ATTR-CA.
Los principales hallazgos del estudio son los siguientes:
- Se demostró un efecto significativo del tratamiento con acoramidis en el análisis jerárquico primario, que incluyó la mortalidad por cualquier causa, hospitalizaciones de causa cardiovascular, cambios en el NT-proBNP y evolución en la distancia recorrida en el test de 6 minutos.
- Se observaron diferencias significativas a favor de acoramidis en la distancia recorrida en el test de 6 minutos, la calidad de vida evaluada por el test KCCQ-OS y los niveles séricos de TTR.
- Pese a registrarse una reducción relativa del riesgo de mortalidad por cualquier causa del 25% al final del estudio en el grupo tratado, esta diferencia no logró alcanzar la significación estadística.
Es altamente probable que los hallazgos relacionados con la mortalidad se hayan visto influenciados por un menor riesgo de muerte de los pacientes en comparación con estudios anteriores, reflejando un mayor conocimiento y diagnóstico precoz de la enfermedad. Para poner esto en contexto, la supervivencia observada a los 30 meses en el grupo de placebo fue del 74,3%, una cifra superior al 70,5% registrado en el grupo de tratamiento del ensayo ATTR-ACT con tafamidis. Por lo tanto, no es sorprendente que el estudio careciera de la potencia suficiente para demostrar diferencias significativas en la mortalidad como un endpoint individual.
La comparación entre el ensayo ATTR-ACT con tafamidis y el ensayo ATTRibute-CM con acoramidis es compleja debido a las diferencias en las características de los pacientes y el momento en que se llevaron a cabo los estudios. Los pacientes incluidos en el ATTR-ACT fueron reclutados desde el año 2013, y a la vista de sus características, se trata de una población en una etapa más avanzada de la enfermedad. Además, una proporción de los pacientes incluidos en el estudio de acoramidis recibió también tafamidis, lo que podría haber influido en los resultados. Estas disparidades en la población de estudio y el tratamiento concomitante dificultan la comparación entre los estudios.
En definitiva, acoramidis emerge como un prometedor estabilizador de la TTR de alta afinidad que ha demostrado ser efectivo y seguro en pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina. Aunque los análisis in vitro sugieren una mayor potencia de estabilización en comparación con tafamidis, son necesarios nuevos estudios y comparaciones directas para terminar de perfilar el papel de acoramidis en el tratamiento de esta patología.
Referencia
Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy
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Bibliografía
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