Desde su descubrimiento como reguladores endocrinos de la homeostasis hidroelectrolítica y control de la tensión arterial, los antagonistas de los receptores mineralocorticoides (ARM) han demostrado efectos antifibróticos en el miocardio y mejorar el pronóstico cardiovascular (CV) en una variedad de situaciones clínicas. El presente metaanálisis de ensayos clínicos evalúa si la presencia o ausencia de insuficiencia cardiaca (IC) y de fibrilación auricular (FA) modifica los efectos de los ARM. En un segundo análisis evalúan el impacto del uso de ARM en la incidencia de eventos de FA (nuevos o recurrentes).
Se realizó un metaanálisis de 7 estudios (20.741 pacientes), que mostró una reducción del compuesto de mortalidad cardiovascular y hospitalización por IC tanto en pacientes con IC (riesgo relativo [RR] 0,81; intervalo de confianza del 95%: 0,67-0,98) como en pacientes sin IC previa (RR 0,84; intervalo de confianza del 95%: 0,75-0,93; p de interacción = 0,77). Entre pacientes con IC, los ARM redujeron la mortalidad CV y el ingreso por IC de forma similar en pacientes con FA (hazard ratio [HR] 0,95; intervalo de confianza del 95%: 0,54-1,66) que en pacientes sin FA (HR 0,82; intervalo de confianza del 95%: 0,63-1,07; p de la interacción = 0,65).
Adicionalmente, los datos agrupados de 20 ensayos (21.791 participantes) mostraron que los ARM reducen los eventos de FA (RR 0,76; intervalo de confianza del 95%: 0,67-0,87) tanto en pacientes con FA previa como sin ella.
Como conclusión, lo autores destacan que los ARM son fármacos efectivos en la prevención de eventos cardiovasculares independientemente de la presencia de IC o FA previas. Además, postulan que los ARM son moderadamente efectivos en prevenir la incidencia o recurrencia de eventos de FA.
Comentario
El presente metaanálisis analiza un total de 41 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), de los cuales selecciona aquellos con eventos de interés para contestar principalmente a tres cuestiones que exponemos a continuación:
- ¿Existen diferencias en la eficacia de los ARM en pacientes con y sin IC previa?
- ¿Disminuye la eficacia de los ARM en reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con IC dependiendo de la presencia o no de FA?
- ¿Qué efecto tienen los ARM en la prevención de FA?
¿Existen diferencias en la eficacia de los ARM en pacientes con y sin IC?
En un total de 7 ECA (20.741 participantes, edad media 65,6 años, 32% mujeres, seguimiento medio 33,3 meses) analizaron el efecto de los ARM en términos de mortalidad cardiovascular o ingresos por IC en pacientes con enfermedad CV o factores de riesgo. En el grupo de IC y/o disfunción ventricular, tres estudios (con un total de 3.258 pacientes, EARLIER, EMPHASIS-HF, J-EMPHASIS-HF) incluyeron pacientes con IC y fracción de eyección reducida (IC-FEr) y 1 estudio (3.445 pacientes, TOPCAT) pacientes con IC y fracción de eyección conservada (IC-FEc). En el grupo “sin IC” se incluyeron 3 estudios, dos de ellos en pacientes con diabetes mellitus (DM) y enfermedad renal (13.026 pacientes. FIDELIO-DKD y DIGARO-DKD) y uno con infarto con elevación del ST sin diagnóstico de IC (1.012 pacientes, REMINDER).
La mortalidad CV e ingresos por IC se redujeron se forma significativa en pacientes tratados con ARM (RR 0,82; intervalo de confianza del 95%: 0,74-0,90), encontrando un efecto consistente en pacientes con IC frente a pacientes sin IC (RR 0,81; intervalo de confianza del 95%: 0,67-0,98 frente a RR 0,84; intervalo de confianza del 95%: 0,75-0,93; respectivamente). En un análisis de subgrupos los pacientes con IC-FEr presentaron una mayor reducción relativa de riesgo que aquellos con IC-FEc (RR 0,91; intervalo de confianza del 95%: 0,80-1,05 P interacción = 0,02).
Resulta inicialmente llamativo las agrupaciones realizadas en el análisis, donde se juntan en un grupo pacientes con IC (tanto IC-FEc como IC-FEr) y/o disfunción ventricular (grupos en los que, basalmente, el uso de ARM tienen diferente indicación), evidenciando uno de los principales desafíos del estudio: la heterogeneidad de la población estudiada. Cabe resaltar que la representación de pacientes con IC-FEc proviene principalmente del estudio TOPCAT, cuyos resultados fueron negativos. Asimismo, el grupo control comprende básicamente pacientes de dos cohortes: pacientes con DM y enfermedad renal y pacientes con infarto agudo de miocardio. Existen asimismo diferencias en ambos grupos en el tipo de ARM usado, puesto que en el grupo de enfermedad cardiovascular tres estudios evaluaban el uso de eplerenona y uno espironolactona, mientras que en el grupo control dos usaron finerenona y uno eplerenona. Por tanto, resultados referidos sobre una muestra muy diversa y por tanto sus resultados son difíciles de extrapolar directamente a la práctica clínica habitual.
¿Disminuye la eficacia de los ARM en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con IC dependiendo de la presencia o no de FA?
Algunas terapias en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (IC-FEr) tienen peor eficacia en la reducción de eventos CV en pacientes con FA (por ejemplo, los betabloqueantes o la terapia de resincronización cardiaca). En este sentido los autores evaluaron si la presencia de FA previa interactuaba con los potenciales beneficios de los ARM.
Cuatro ECA en pacientes con IC proporcionaron comparaciones dentro del estudio según el estado de FA (6.703 participantes, seguimiento promedio: 30,1 meses). En este análisis la preexistencia de FA no afectó a los beneficios del tratamiento con ARM, que mantuvo su reducción en el riesgo de muerte CV y hospitalización por IC (HR 0,95; intervalo de confianza del 95%: 0,54-1,66) en una medida similar a aquellos sin FA (HR 0,82; intervalo de confianza del 95%: 0,63-1,07; p de interacción = 0,65). Es destacable que en este análisis de nuevo se estudian en conjunto pacientes con IC-FEc (TOPCAT) y pacientes con IC-FEr (EMPHASIS-HF, J-EMPHASIS-HF), aunque un análisis de subgrupos en pacientes con IC-FEr y IC-FEc no parece mostrar una modificación significativa del efecto.
En el editorial acompañante el grupo de Zurcan y colaboradores se reconoce que este resumen exhaustivo de la investigación de las últimas décadas respalda firmemente la hipótesis de un amplio efecto terapéutico de los ARM. Sin embargo, se exponen algunas limitaciones importantes, entre las que destacan la mezcla de un amplio rango de indicaciones (tanto en prevención primaria como secundaria), y la comparación de pacientes con un amplio abanico de riesgo basal.
¿Qué efecto tienen los ARM en la prevención de FA?
Esta es, sin duda, la hipótesis más innovadora. En esta parte del análisis, Oraii y colaboradores analizaron el efecto del tratamiento con ARM en la incidencia de eventos de FA, incluyendo nuevos diagnósticos y eventos recurrentes. Con datos de 20 ECA (21.791 participantes, seguimiento promedio 29,7 meses), los pacientes tratados con ARM presentaron un riesgo relativo de presentar FA de 0,76 (intervalo de confianza del 95%: 0,67-0,87) con una reducción absoluta de riesgo del 1,2% (12 eventos menos por cada 1.000 pacientes tratados) en comparación con placebo/tratamiento habitual. No encontraron evidencia de una diferencia en la eficacia de los ARM en la reducción de eventos de FA entre pacientes con disfunción ventricular izquierda/IC y sin ella (RR 0,86; intervalo de confianza del 95%: 0,55-1,35 frente a RR 0,73; intervalo de confianza del 95%: 0,65-0,83, respectivamente).
Como limitación, la búsqueda de FA no se llevó a cabo de forma sistemática en todos los estudios, por lo que pueden existir sesgos al respecto. Por ejemplo, al estar asociado el uso de ARM con un menor número de ingresos por IC, pueden estar infraestimados los episodios de FA en estos pacientes. Asimismo, como también se expone en el editorial acompañante, una reducción absoluta de riesgo del 1,2%, implica un número de pacientes que es necesario tratar (NNT) de 83, mientras que la definición, duración y carga sintomática o pronóstico de la FA se mantienen vagas o desconocidas.
Conclusiones y visión global
El estudio apoya tres conclusiones claras: i) confirma la consistencia de los efectos de los ARM en pacientes con FA e IC previa; ii) observa una reducción modesta del riesgo de presentar eventos de FA (reducción relativa del 24% y absoluta del 1,2%), y iii) apoya el efecto pleiotrópico de los ARM con beneficios a varios niveles del sistema cardiovascular. Sin embargo, su aplicabilidad a la práctica clínica se ve restringida por una población de estudio heterogénea con definiciones poco claras, y una dudosa signifcación clínica (elevado NNT y escasa reducción absoluta de riesgo), planteando nuevos desafíos para futuros ensayos clínicos cardiovasculares.
Referencia
Mineralocorticoid receptor antagonists and atrial fibrillation: a meta-analysis of clinical trials
- Alireza Oraii, Jeff S Healey, Krzysztof Kowalik, Avinash K Pandey, Alexander P Benz, Jorge A Wong, David Conen, William F McIntyre.
- European Heart Journal (2023) 00, 1–19.
