Los pacientes con parada cardiorrespiratoria (PCR) y ritmo inicial no desfibrilable presentan en general tiempos de reanimación cardiopulmonar (RCP) hasta la recuperación de la circulación espontánea (RCE) más prolongados, lo que conlleva un mayor tiempo de hipoperfusión cerebral y, por lo tanto, mayor encefalopatía anóxica con peores resultados neurológicos, por ello en estos pacientes se postula que la hipotermia terapéutica podría tener un papel importante.
En este metaanálisis de Taccone y colaboradores publicado en JAMA Neurology, los autores compararon a los pacientes con RCE tras una PCR extrahospitalaria (EH) y ritmo inicial no desfibrilable sometidos a un control de temperatura (Tª) de 33º con la normotermia con objetivo de Tª de 36,5-37,7º, para ello, seleccionaron a los pacientes con PCREH y ritmo inicial no desfibrilable de etiología presuntamente cardiaca de los dos ensayos clínicos multicéntricos TTM2 e HYPERION y realizaron un análisis conjunto de los datos de ambos estudios.
Se incluyeron un total de 912 pacientes (490 del estudio TTM2 y 422 del estudio HYPERION), de ellos 442 fueron sometidos a hipotermia y 470 a normotermia.
El objetivo primario fue la mortalidad a los 3 meses y el secundario fue un resultado funcional desfavorable (definido como una puntuación de categoría de rendimiento cerebral -CPC score- de 3 a 5). En cuanto a los resultados, no se alcanzó la significación estadística en el objetivo primario entre ambos grupos (el 80,1% en el grupo de hipotermia y el 82,1% en el grupo de normotermia murió a los 3 meses), tampoco se alcanzó en el objetivo secundario (el 90% en el grupo de hipotermia y el 89,2% del grupo de normotermia presentó un resultado funcional desfavorable). Hay que destacar que no se alcanzó la curva de daño o prejuicio, pero sí de inutilidad.
Los autores concluyen por tanto que la utilización de hipotermia en los pacientes con PCREH y ritmo inicial no desfibrilable, no se asoció con una mayor supervivencia ni con mejoría en los resultados funcionales en comparación con la normotermia controlada.
Comentario
El ensayo clínico TTM2 comparó la hipotermia terapéutica en pacientes con RCE tras PCR EH con la normotermia controlada con tratamiento temprano de la fiebre (Tª objetivo < 37,8º) incluyendo tanto pacientes con ritmo inicial desfibrilable como no desfibrilable, sin demostrar mejoría en supervivencia ni en resultados funcionales. Por su parte, en el ensayo HYPERION se incluyeron pacientes con ritmo inicial no desfibrilable demostrando una cierta mejoría en los resultados funcionales en los pacientes sometidos a hipotermia terapéutica. La combinación de los resultados de ambos estudios junto con el análisis por subgrupos realizado en este metaanálisis, nos proporcionan la mayor evidencia actual con respecto a la inducción de hipotermia en los pacientes con PCR EH y ritmo inicial no desfibrilable.
A pesar de los esfuerzos de los autores por realizar un análisis riguroso y conjunto de los datos, existen ciertas limitaciones que merecen ser comentadas: en primer lugar, hay que destacar que aunque en la inclusión la etiología era presuntamente cardiaca, en realidad hasta en el 58,8% en el grupo de hipotermia y hasta en el 51,7% en el grupo de normotermia fue de causa no cardiaca; ambos estudios presentan diferencias tanto en las características basales de los pacientes como en las características de la PCR que podrían influir en la validez interna de los datos; además, hay que destacar que en este metaanálisis el porcentaje de RCP por testigos en el grupo de normotermia fue el 69,9% y el 63% en el grupo de hipotermia, cifras bastante elevadas si las comparamos con nuestro medio donde la reanimación realizada por testigos se encuentra en torno al 40%, por lo que estos estudios pueden representar pacientes con mejor pronóstico neurológico que los que encontramos en nuestra práctica diaria y podrían beneficiarse menos de la hipotermia terapéutica.
En el análisis por subgrupos no se encontraron diferencias con respecto al objetivo final, sin embargo, en los subgrupos analizados en los estudios previos sí documentaban un posible beneficio de la inducción de la hipotermia. Existen otras diferencias entre ambos estudios que es importante tener en cuenta, por un lado, la valoración neurológica funcional fue diferente entre ambos ensayos clínicos, mientras que en el estudio HYPERION no hubo un protocolo específico, en el estudio TTM2 se utilizó una valoración neurológica multimodal realizada por un médico independiente. Entre ambos estudios hubo además diferencias en el tiempo de seguimiento, siendo de 3 meses en el estudio HYPERION y de 6 meses en el estudio TTM2. Por último, los métodos utilizados para el control de la temperatura también fueron diferentes entre ambos estudios. En el 37% de los pacientes del grupo de hipotermia del estudio HYPERION y en el 51% de los pacientes del grupo de normotermia, el enfriamiento se llevó a cabo mediante métodos externos, mientras que en el TTM2 se llevó a cabo a través de un dispositivo intravascular, estas diferencias podrían influir en la eficacia de la hipotermia. Existen, además, otros parámetros que podrían influir en la eficacia de la hipotermia y que no han sido estudiados en este metaanálisis, como el tiempo de duración de la hipotermia, la velocidad para llegar a la temperatura objetivo o el tiempo de recalentamiento, así como la modalidad utilizada para llegar a la temperatura objetivo (métodos activos frente a pasivos), tampoco se ha analizado el impacto que podría tener la sedonalagesia y la ventilación mecánica en los resultados.
Con respecto a los eventos adversos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, aunque sí se encontró una mayor incidencia de neumonía clínicamente importante en el grupo de hipotermia. En el grupo de normotermia, aunque sin alcanzar la significación estadística, hubo un mayor porcentaje de arritmias.
En conclusión, este metaanálisis nos proporciona la mayor evidencia actual sobre la hipotermia en PCR con ritmo inicial no desfibrilable, no obteniéndose beneficio clínico en términos de morbimortalidad. Además, el análisis de subgrupos tampoco demostró mejores resultados en las poblaciones de pacientes con un peor pronóstico a priori, como aquellos con una causa de paro no cardiaca (es decir, principalmente hipóxica/respiratoria), reanimación prolongada, ausencia de RCP por parte de testigos, en quienes estudios anteriores sugirieron beneficios potenciales. Asimismo, continúan existiendo lagunas de evidencia que es necesario estudiar para poder obtener conclusiones sobre la eficacia de la hipotermia en este grupo de pacientes, pues como sabemos, la parada cardiaca es una entidad muy heterogénea y múltiples factores pueden influir en los resultados de las medidas que llevemos a cabo. En este sentido, ensayos futuros determinarán la duración de la hipotermia en este grupo de pacientes; el estudio IECAP (NTC04217551) valorará sin grupo control la duración de la hipotermia y analizará la eficacia comparativa de las diferentes duraciones de la temperatura.
Durante 20 años la hipotermia terapéutica ha sido prácticamente la única estrategia para combatir el daño cerebral posparada cardiaca. Sin embargo, la evidencia no ha confirmado sus potenciales beneficios. Mientras sus firmes defensores seguían abogando por su uso al menos en los pacientes con peor pronóstico como aquellos recuperados de PCR por ritmo no desfibrilable, los resultados de este metaanálisis plantean (junto con el editorial asociado) la pregunta de si ha llegado la hora de cerrar por completo la puerta a la hipotermia terapéutica.
Referencia
Hypothermia vs normothermia in patients with cardiac arrest and nonshockable rhythm. A meta-analysis
- Fabio Silvio Taccone, Josef Dankiewicz, Alain Cariou, Gisela Lilja, Pierre Asfar, Jan Belohlavek, Thierry Boulain, Gwenhael Colin, Tobias Cronberg, Jean-Pierre Frat, Hans Friberg, Anders M. Grejs, Guillaume Grillet, Patrick Girardie, Matthias Haenggi, Jan Hovdenes, Janus Christian Jakobsen, Helena Levin, Hamid Merdji, Hassane Njimi, Paolo Pelosi, Christian Rylander, Manoj Saxena, Matt Thomas, Paul J. Young, Matt P. Wise, Niklas Nielsen, Jean-Baptiste Lascarrou.
- JAMA Neurol. Published online December 18, 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.4820.
Bibliografía
- Estudio TTM2: Josef Dankiewicz, Tobias Cronberg, Gisela Lilja, Janus C. Jakobsen, Helena Levin, Susann Ullén, Christian Rylander, Matt P. Wise, D.Phil. Hypothermia versus normot-hermia after out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med. 2021 Jun 17;384(24):2283-2294. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100591
- Estudio HYPERION: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, Colin G, Grillet G, Girardie P, Coupez E, Dequin PF, Cariou A, Boulain T. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2327-2337. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1906661
