Los resultados del estudio REDUCE-IT publicados en 2019 pusieron de manifiesto el notable beneficio del icosapento de etilo (IPE) (4 g/día) en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con estatinas con LDL 40-100 mg/dl e hipertrigliceridemia (135-499 mg/dl) con reducciones del riesgo relativo del 25% del objetivo primario combinado de eventos cardiovasculares (ECV) (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria) con un número necesario a tratar para evitar un evento (NNT) de 21, si bien con un incremento de los eventos hemorrágicos (2,7% frente al 2,1%; p = 0,06) y en las hospitalizaciones por fibrilación auricular (3,1% frente al 2,1%; p=0,004). Esto ha llevado a la reciente financiación de este fármaco por parte del ministerio de sanidad en España, en septiembre de 2023.
Con el objetivo de conocer el beneficio y seguridad del IPE durante el primer año tras un síndrome coronario agudo (SCA) se realiza este análisis post hoc del estudio REDUCE-IT (4g/día IPE frente a placebo). De los 8.179 pacientes del estudio inicial, se analizaron los datos de los 840 (10%) que habían presentado un SCA reciente, definido como infarto o angina inestable en los 12 meses previos a la aleatorización. El 99% al menos tenía prescrito un antiagregante plaquetario y el 70% doble terapia antiagregante (DAPT). No hubo diferencias entre los dos grupos respecto al uso de antidiabéticos, antihipertensivos, IECA o betabloqueantes, pero hubo menor tasa de DAPT en el grupo de IPE (66% frente al 73%; p=0,04), si bien con más tratamiento combinado anticoagulante más antiagregante en dicho grupo (6,2% frente al 2,9%; p=0,02). Se evidenció para el grupo de IPE una reducción del 37% de la incidencia del primer evento del objetivo primario compuesto de ECV (hazard ratio [HR] 0,63; 0,48–0,84; p=0,002), una reducción absoluta del 9,3%, siendo el número necesario a tratar (NNT) 11. El porcentaje de pacientes con al menos un evento adverso del tratamiento no difirió entre ambos grupos (IPE 79% frente a placebo 77 %; p=0,51), ni los eventos adversos graves relacionados con la hemorragia (6,9% frente al 8,1%; p=0,60 y 1,6% frente al 3,2%; p=0,17). Tampoco hubo diferencias en eventos hemorrágicos entre los tratados con DAPT en ambos grupos, ni hemorragia intracraneal en ninguno de los brazos. Los eventos de FA o flutter fueron mayores en el grupo de IPE (7,4% frente al 2,9%; p=0,005), y la hospitalización por los mismos también sin aumento de la tasa de ictus.
Por el contrario, estos beneficios tendieron a ser menores entre los 3.651 pacientes con SCA ≥12 meses prealeatorización, con una reducción del riesgo relativo del 22% y NNT=21 (HR 0,78; 0,68-0,90; p=0,0004) (interacción entre SCA reciente y no reciente p=0,17).
Los autores concluyen que el tratamiento con IPE redujo drásticamente el riesgo de eventos isquémicos en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas con SCA reciente (<12 meses), sin un aumento en las tasas de sangrado; lo que respalda el inicio precoz de IPE tras un SCA en pacientes con criterios REDUCE-IT (LDL 40-100 mg/dl y TAG 135-499 mg/dl bajo tratamiento con estatinas).
Comentario
El primer año tras un SCA es considerado un periodo vulnerable debido a su elevado riesgo trombótico y hemorrágico, este último relacionado con el tratamiento antitrombótico intensivo con DAPT o tratamiento anticoagulante más antiagregante. Por lo que es clave el uso de estrategias terapéuticas que permitan reducir los eventos cardiovasculares en este periodo, pero sin aumentar los eventos hemorrágicos.
Por ello, este análisis post hoc de los pacientes del REDUCE-IT con SCA reciente parece muy pertinente para conocer el verdadero valor del IPE en esta población. Si bien su naturaleza post hoc debe hacernos interpretar con prudencia sus resultados, podemos extraer del mismo algunas consideraciones que podrían tener una implicación en nuestra práctica clínica diaria:
- El beneficio en la reducción de ECV con IPE, en este subgrupo de SCA reciente, es muy notable con reducciones del RR 37% con NNT muy bajo 11, siendo el beneficio en este subgrupo mucho mayor que en otros subgrupos en prevención secundaria (RRR 25% con NNT 21 en población general del REDUCE-IT).
- El tratamiento con IPE es seguro sin diferencias en la tasa de eventos hemorrágicos en esta población, a priori, más susceptible, incluso en aquellos bajo tratamiento con DAPT.
- Al igual que en el estudio REDUCE-IT y en otros estudios de ácidos grasos omega 3 (AGw-3), la tasa de FA y flutter auricular aumentó en el grupo de IPE pero sin un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
Los AGw-3 son ácidos grasos esenciales (requeridos, pero sin síntesis endógena) por lo que deben adquirirse de forma exógena (dieta, suplementos o formulaciones farmacéuticas) estando presentes en el pescado azul y en vegetales como las semillas de chía o las nueces. Los tres AGw-3 principales son el ácido alfa-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Estos AGw-3 poseen propiedades beneficiosas para la salud cardiovascular y niveles elevados de los mismos asocian un menor riesgo de ECV, si bien el tratamiento con AGw-3 en prevención secundaria cardiovascular ha generado resultados contradictorios incluso en grandes ensayos controlados y aleatorizados contemporáneos1.
Antes del uso generalizado de las estatinas en la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, estudios observacionales objetivaron reducción de ECV a la mayor ingesta de AGw-3 en prevención secundaria a través de la dieta, pero una revisión sistemática más reciente de la Cochrane publicada en 2020 no evidencia un beneficio cardiovascular manifiesto sino tan solo una ligera reducción de la enfermedad coronaria con NNT muy elevados (334)2. Por otro lado, los suplementos dietéticos de aceite de pescado contienen niveles bajos de AGw-3, sin supervisión por agencias de medicamentos y con presencia de grasas saturadas y aceites oxidados que podrían ser incluso nocivos por lo que no se recomienda su uso en pacientes con ECV1. Sin embargo, las formulaciones farmacéuticas supervisadas por las agencias de medicamentos dan como resultado productos de alta pureza con contenidos reproducible de AGw-31. Se han realizado numerosos ensayos clínicos aleatorizados con diferentes formulaciones de AGw-3, aquellos con mezclas en dosis bajas de EPA y DHA en poblaciones contemporáneas en prevención secundaria con uso concomitante de estatinas y otros fármacos cardiovasculares (STRENGHT3 y OMEMI4) no han logrado beneficios en la prevención de ECV. Sin embargo, aquellas con monoterapia en dosis altas de EPA en concreto con IPE (JELIS5 y REDUCE-IT6) sí reducen significativamente los eventos de ECV en estos pacientes con una relación inversa entre los niveles plasmáticos de EPA y la tasa de ECV, por lo que se atribuye al EPA plasmático los beneficios cardiovasculares del tratamiento con IPE.
El icosapento de etilo (IPE) es un ester purificado del EPA, cuyo notable beneficio en reducción de ECV se ha evidenciado en el estudio REDUCE-IT en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes de alto riesgo cardiovascular bajo tratamiento con estatinas con LDL 40-100 mg/dl e hipertrigliceridemia 135-499 mg/dl. Si bien en sus diferentes análisis preespecificados post hoc han demostrado consistentemente este beneficio en diferentes subgrupos de enfermedad coronaria (infarto previo, revascularización percutánea, revascularización quirúrgica, SCA reciente). El mecanismo de acción cardiovascular del EPA no depende únicamente de la reducción de los niveles lipídicos (TAG y LDL) ya que, si bien los TAG se reducen un 20%, no se encontró asociación entre la reducción plasmática de TAG, ni de LDL y el beneficio cardiovascular. Además, otros estudios de formulaciones combinadas EPA/DHA produjeron reducciones similares de los TAG sin beneficio cardiovascular. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado diferentes efectos del EPA en comparación con el DHA, sobre la estabilización de la placa aterosclerótica (EVAPORATE7), la oxidación del LDL, la distribución del colesterol y la dinámica de los lípidos en las membranas celulares, la homeostasis de la glucosa, la función endotelial y su efecto antiinflamatorio muchos de ellos relacionados directamente con la progresión de la ateroesclerosis y los eventos agudos aterotrombóticos. Por lo que se considera que el beneficio en ECV se debe a un mecanismo multifactorial relacionado directamente con los niveles plasmáticos de EPA1.
Parece relevante puntualizar que se ha cuestionado el uso de aceite mineral como placebo en el estudio REDUCE-IT ya que en el brazo control se evidenció un aumento pequeño pero significativo de parámetros lípidos e inflamatorios (proteína C reactiva (PCR) y LDL) llegando a sugerir que parte del beneficio observado en el grupo de IPE pudiera deberse a un efecto perjudicial del aceite mineral. Con el fin de esclarecer estas dudas se han llevado a cabo un análisis exploratorio post hoc de la FDA que concluye que incluso si el aumento de PCR y LDL entre los brazos de tratamiento fuera enteramente atribuible al placebo de aceite mineral, esto no representaría más del 3% de la reducción del riesgo del 25% con el tratamiento con IPE, y además otro análisis post hoc independiente que evidenció la no existencia de diferencias en la tasa de ECV entre pacientes con y sin aumentos en PCR o LDL, por lo que los cambios en PCR y LDL no explicarían la reducción de eventos con IPE en REDUCE-IT. Por tanto, la evidencia actual hace muy improbable que una parte significativa de los beneficios en ECV del IPE objetivados en el estudio REDUCE-IT sean debidos a efectos perjudiciales del placebo de aceite mineral.
En conclusión, el presente análisis post hoc del estudio REDUCE-IT en pacientes con SCA reciente a pesar de las limitaciones propias de este tipo de estudios pone de manifiesto el valor añadido del IPE en este subgrupo de pacientes con un beneficio marcado en reducción de ECV (RRR 37%) con un NNT muy bajo (11) y sin aumento de los eventos hemorrágicos abriendo la puerta a futuros ensayos que nos esclarezcan dudas como el momento idóneo para iniciarlo (al alta hospitalaria tras SCA o pasadas varias semanas) e incluso, si sus efectos parecen independientes de la reducción de los TAG, si podría ser también eficaz en pacientes sin hipertrigliceridemia.
Referencia
Icosapent ethyl following acute coronary syndrome: the REDUCE-IT trial
- Neila Sayah, Deepak L Bhatt, Michael Miller, Eliot A Brinton, Terry A Jacobson, Steven B Ketchum, Lixia Jiao, Armando Lira Pineda, Ralph T Doyle, Jr., Jean Claude Tardif, Christie M Ballantyne, Ph Gabriel Steg on behalf of the REDUCE-IT Investigators.
- Eur Heart J. 2024; 45 (13): 1173–1176.
Bibliografía
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