La miocardiopatía no dilatada del ventrículo izquierdo (MCNDVI) ha sido diferenciada recientemente de la miocardiopatía dilatada (MCD). Hasta el momento nunca se habían descrito y analizado estas dos entidades mediante resonancia magnética cardiaca (RMC) y estudio genético.
El objetivo de este estudio es caracterizar de forma detallada estas entidades y evaluar los resultados clínicos en una gran cohorte multicéntrica de pacientes con MCD y MCNDVI.
Se analizaron de forma retrospectiva 462 pacientes, con MCD (277) o MCNDVI (235) procedentes de cuatro centros de referencia, mediante RMC y estudio genético. El objetivo primario fue un compuesto de muerte súbita cardiaca (MSC) y arritmias ventriculares (AV) mayores.
En comparación con la MCD, los pacientes con MCNDVI presentaban mayor prevalencia de variantes patogénicas en genes arritmogénicos (40% frente al 23%; p < 0,001), mayor FEVI (51% ± 12% frente al 36% ± 15%; p < 0,001), y mayor presencia de realce tardío (RTG) en la pared libre del VI (27% frente al 14%; p < 0,001). Por el contrario, la MCD mostró una mayor prevalencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes no arritmogénicos (23% frente al 12%; p = 0,002) y RTG a nivel septal (45% frente al 32%; p = 0,004). Tras una mediana de 81 meses (Q1-Q3: 40-132 meses), el objetivo primario ocurrió en 98 pacientes (21%). El RTG a nivel septal (hazard ratio 1,929; intervalo de confianza del 95%: 1,033-3,601; p = 0,039) se asoció de forma independiente con el riesgo de MSC o arritmias ventriculares mayores, junto con la dilatación del ventrículo izquierdo (VI), edad y NYHA avanzadas, actividad ectópica ventricular frecuente y taquicardia ventriculares no sostenidas (TVNS).
Los autores concluyen que en una cohorte multicéntrica de pacientes con MCD y MCNDVI, el RTG a nivel septal junto con la dilatación del VI, la edad, la enfermedad avanzada y las arritmias ventriculares frecuentes eran predictores de eventos arrítmicos mayores.
Comentario
La RMC y el estudio genético juegan un papel imprescindible en la caracterización de las distintas miocardiopatías, siendo especialmente útiles para el diagnóstico y la estratificación pronóstica. De hecho, las cicatrices miocárdicas detectadas por la RMC y ciertos genotipos específicos han sido relacionados con un mayor riesgo arrítmico.
El propósito de este estudio es definir el papel de la RMC y del estudio genético en la estratificación del riesgo arrítmico y su relevancia clínica, en una gran cohorte multicéntrica de pacientes con MCD y MCNDVI.
La MCD se define como la dilatación del VI y disfunción sistólica regional o global (FEVI ≤ 50%) no explicada únicamente por condiciones anormales de carga o enfermedad coronaria significativa. En las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2023 sobre el manejo de las miocardiopatías1 se ha introducido un nuevo fenotipo llamado miocardiopatía no dilatada del ventrículo izquierdo (MCNDVI). Esta se define como la presencia de una cicatriz no isquémica en VI en ausencia de dilatación, con o sin disfunción sistólica regional o global, y engloba también la hipocinesia global de VI sin presencia de cicatriz miocárdica.
A nivel genético, los pacientes fueron clasificados como portadores de variantes causales (patogénicas o probablemente patogénicas=P/LP), portadores de variantes de significado incierto (VUS) y resultado genético negativo, según los criterios del American College of Medical Genetics2. Los portadores de VUS o con resultado negativo fueron considerados como un grupo único (“prueba genética no diagnóstica”). Las variantes causales (P/LP) se dividieron a su vez en las relacionadas con genes asociados al desarrollo de fenotipos arrítmicos (genes arritmogénicos) o no arritmogénicos. De acuerdo con Heart Rhythm Society 2019 Consensus Statement3 se consideraron arritmogénicos los siguientes genes: BAG3, DES, DSC2, DSG2, DSP, FLNC, JUP, LDB3, LMNA, NKX2-5, PKP2, PLN, RBM20, SCN5A, TMEM43.
En la RMC, la distribución del RTG fue clasificada como subepicárdica, intramiocárdica, subendocárdica o transmural, y su localización se describió como septal (incluyendo afectación septal aislada o combinada) y no septal (solo afectación de la pared libre).
El objetivo fue un compuesto de MSC o arritmias ventriculares mayores (FV/TV resucitadas, TV sostenida > 30 segundos con inestabilidad hemodinámica o descarga apropiada del DAI).
Se incluyeron 462 pacientes, 227 (49%) con diagnóstico de MCD y 231 (51%) con diagnóstico de MCNDVI, con una edad media 43 ± 15 años, siendo el 58% varones. 227 (49%) pacientes eran portadores de variantes P/LP. A este respecto, 146 pacientes (32% de toda la población), presentaban una variante causal (P/LP) en genes asociados a un fenotipo arrítmico (dentro de ellos las más frecuentes fueron DSP -desmoplaquina-, LMNA-laminina A/C- y FLNC -filamina C-). De entre los pacientes con variantes P/LP en genes no arritmogénicos, el gen más frecuentemente afectado fue TNN –tinina–.
El RTG estaba presente en 273 (59%) pacientes; en concreto en 142 (60%) de los pacientes con estudio genético no diagnóstico, en 97(66%) pacientes con una variante P/LP en genes arritmogénicos y 34 (42%) asociados a genes no arritmogénicos. La localización más frecuente fue la intramiocárdica, con una afectación septal en 178 (38%) pacientes –de forma aislada (48 pacientes, 10%) o combinada con afectación de pared libre (130 pacientes, 28%)–.
En cuanto a la correlación genética y de la RMC según el fenotipo cardiaco, los pacientes con MCNDVI presentaban mayor prevalencia de variantes P/LP en genes arritmogénicos (40% frente al 23%; p < 0,001), mayor FEVI (51% ± 12% frente al 36% ± 15%; p < 0,001), y mayor presencia de RTG en la pared libre del VI (27% frente al 14%; p < 0,001). Sin embargo, en los pacientes con MCD era más frecuente la presentación de RTG a nivel septal (45% frente al 32%; p < 0,004), así como las TVNS (46% frente al 34%; p < 0,012), las variantes P/LP en genes no arritmogénicos (23% frente al 12%; p < 0,002), y peor clase funcional (NYHA ≥ III) (17% frente al 7%; p < 0,001).
Tras una mediana de seguimiento de 81 meses, el objetivo del estudio ocurrió en 98 pacientes (21%). La distribución septal de RTG, la edad y NYHA avanzadas, la aparición de > 1000 EV/24 h y TVNS se asociaron de forma independiente con la aparición de MSC/arritmias ventriculares mayores.
Como ya sabíamos, la presencia de RTG confiere mayor riesgo arrítmico y así se confirma de nuevo en este análisis: en la población combinada de MCD y MCNDVI el RTG se asociaba con riesgo arrítmico a los 5 años del 17% en comparación con riesgo del 7% en aquellos sin RTG. Uno de los puntos más relevantes es el efecto de la localización del RTG en la determinación del riesgo arrítmico, aspecto ya valorado previamente en otros estudios: la presencia de RTG septal (aislado o combinado) confería mayor riesgo arrítmico que aquellos con afectación de pared libre. Curioso, además, que su prevalencia no era significativamente diferente entre MCD y MCNDVI. En esta línea, cabe resaltar que la cicatriz miocárdica es un aspecto distintivo de la MCNDVI y podría estar relacionado con un sustrato genético arritmogénico, mientras que en la MCD la cicatriz puede reflejar la progresión de la enfermedad.
En cuanto al fenotipo, los pacientes con MCD tenían peor pronóstico: de hecho, aquellos con MCD y RTG septal eran los de mayor riesgo arrítmico, mientras que los pacientes con MCNDVI sin RTG presentaban el menor riesgo.
Respecto al genotipo, resulta sorprendente que la presencia de variantes P/LP en genes arritmogénicos no se asoció de forma independiente con mayor riesgo arrítmico, dato que contrasta con otros estudios. Aquellos pacientes con RTG y test genético negativo tenían mayor riesgo que aquellos con genética positiva y ausencia de RTG. Por un lado, esto confirma un aspecto fisiopatológico muy relevante: el desarrollo de fibrosis es el principal mecanismo para desarrollar susceptibilidad arrítmica, independientemente de la causa subyacente. Sin embargo, resulta difícil concluir únicamente a partir de este estudio retrospectivo que las pruebas genéticas no puedan emplearse como parámetro predictivo de resultados adversos en estas miocardiopatías.
Resulta obvio que una de las limitaciones principales es que se trata de un estudio retrospectivo, y los pacientes procedían de cuatro centros de referencia en miocardiopatías, lo que puede suponer un sesgo de selección. Además, todos ellos tenían una RMC realizada, lo que puede traducirse en una población de mayor riesgo.
Este estudio nos aporta luz para entender el sustrato de estas miocardiopatías, resaltando el poder de la RMC como prueba a realizar de forma sistemática por sus implicaciones no solo a nivel diagnóstico sino también pronóstico.
Personalmente y para finalizar, resaltaría la importancia de la distribución septal del RTG como fuerte predictor de eventos arrítmicos, independientemente de la FEVI y del sustrato genético, siendo este último aspecto bastante sorprendente. Estos datos enfatizan la presencia de fibrosis miocárdica como mecanismo principal y vía final fisiopatológica, donde convergen los cambios histológicos y morfológicos, para la susceptibilidad arrítmica, sea cual sea la causa o genes implicados en su desarrollo.
Referencia
- Matteo Castrichini, Antonio De Luca, Giulia De Angelis, Raquel Neves, Alessia Paldino, Matteo Dal Ferro, Giulia Barbati, Kristen Medo, Andrea Barison, Chrysanthos Grigoratos, Marta Gigli, Davide Stolfo, Francesca Brun, Daniel W Groves, Robert Quaife, Ramone Eldemire, Sharon Graw, Jeffrey Addison, Giancarlo Todiere, Ignazio Alessio Gueli, Nicoletta Botto, Michele Emdin, Giovanni Donato Aquaro, Ramin Garmany, Naveen L Pereira, Matthew R G Taylor, Michael J Ackerman, Gianfranco Sinagra, Luisa Mestroni, John R Giudicessi, Marco Merlo.
- J Am Coll Cardiol. 2024 May 14;83(19):1841-1851. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.041.
Bibliografía
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503– 3626.
- Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of equence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424.
- Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019;16(11):e301–e372.
