La amiloidosis por transtirretina (ATTR-CA) es una miocardiopatía con un curso clínico variable entre individuos. El objetivo del estudio fue analizar la implicación pronóstica del incremento del péptido natriurético N-terminal pro–B (NT-proBNP) y de la intensificación diurética extrahospitalaria como marcadores de progresión en una cohorte de pacientes con ATTR-CA.
Se realizaron análisis de supervivencia en función del aumento de NT-proBNP y la necesidad de intensificación diurética entre el momento de diagnóstico y la visita del primer año en 2.275 pacientes con ATTR-CA procedentes de 7 centros especializados (1.598 del CNA y 677 del resto de centros).
Entre la visita basal y la visita del primer año, aproximadamente un tercio de los pacientes del CNA y de la cohorte de validación externa presentaron un aumento de NT-proBNP (> 700 ng/l y > 30%), que se asoció con una mayor mortalidad (cohorte CNA: hazard ratio [HR] 1,82; p < 0,001; cohorte de validación: HR 1,75, p < 0,001). Al cabo de un año, un 28,2% de pacientes del CNA y 44,5% de la cohorte de validación externa requirieron intensificación diurética extrahospitalaria observándose también una mayor mortalidad (HR 1,88 y HR 2,05, respectivamente; p < 0,001). En comparación con pacientes estables, se observó un mayor riesgo de mortalidad en aquellos con progresión del NT-proBNP o intensificación diurética (cohorte CNA: HR 1,93; p < 0,001; cohorte de validación: HR 1,94, p < 0,001), siendo incluso mayor en los que presentaban un aumento del NT-proBNP e intensificación de tratamiento diurético con una HR 2,98 y de 3,23, respectivamente (p < 0,001).
Los autores concluyen que la progresión del NT-proBNP y la intensificación del tratamiento diurético se asocian de forma significativa con un aumento del riesgo de mortalidad, siendo la combinación de ambas variables un modelo simple pero universal para la detección de la progresión en pacientes con ATTR-CA.
Comentario
La amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR-CA) es una miocardiopatía caracterizada por el depósito de fibras de amiloide en el espacio extracelular con una tasa de progresión variable e imprevisible. Por ello, identificar marcadores que alerten de la progresión de la enfermedad puede ayudar a cambiar a otras alternativas terapéuticas. En el ámbito de la insuficiencia cardiaca (IC), el aumento del NT-proBNP y la necesidad de intensificación del tratamiento diurético es común en pacientes en fase avanzada, por eso se está evaluando también su potencial uso en ATTR-CA.
En este caso se trata de un estudio retrospectivo multinacional longitudinal de pacientes con ATTR-CA entre 2005 y 2022 en 7 centros especialistas: Centro Nacional de Amiloidosis (CNA, UK), Portland, Oregón, Viena y 4 centros italianos (Bolonia, Florencia, Padua y Pisa). Todos los pacientes con diagnóstico de ATTR-CA y seguimiento al año de su inclusión fueron seleccionados y sometidos a un test genético. Para validar la hipótesis se dividieron los pacientes en una cohorte en desarrollo, que contenía los pacientes del CNA, y una cohorte de validación externa que contenía los pacientes procedentes del resto de centros. Se evaluó la relación entre la intensificación extrahospitalaria del tratamiento diurético y el incremento del NT-proBNP en términos de mortalidad de cualquier causa desde el primer año en adelante.
Se definió intensificación de diurético como cualquier inicio o incremento de diurético de asa entre el momento de diagnóstico y la visita del primer año y se consideró la progresión de NT-proBNP como un aumento de > 700 ng/l y > 30%.
En total, se incluyeron 2.275 pacientes. La cohorte del CNA contenía 1.598 pacientes, de los cuales dos tercios fueron diagnosticados de ATTR-CA wild-type, y el tercio restante se repartió entre la variante ATTR-CA hereditaria con mutación en pV142I y la variante con mutación diferente a la anterior. La cohorte de validación englobó 677 pacientes diagnosticados en el resto de centros, de los cuales aproximadamente el 90% presentaba ATTR-CA wild-type y menos frecuentemente las dos variantes hereditarias. El tiempo medio de seguimiento de la primera cohorte fue 32,7 meses desde la visita del primer año y de 22,6 meses en la segunda cohorte.
Se observó progresión del NT-proBNP tras 1 año des del diagnóstico en aproximadamente un tercio de los pacientes tanto del CNA como de la cohorte de validación, siendo estos más mayores, más frecuentemente portadores de la variante hereditaria p.V142I, mayor grosor del SIV y menor filtrado glomerular. Tanto en la cohorte del CNA como en la de validación externa, los pacientes que experimentaron progresión del NT-proBNP presentaron una mayor tasa de mortalidad con un riesgo 1,8 veces mayor en ambos casos (HR 1,82 y HR 1,75, respectivamente, p < 0,001) con un resultado consistente en las tres variantes de ATTR-CA. Todo ello se confirmó mediante una validación interna en toda la población incluida en el estudio manteniéndose constantes los valores obtenidos previamente lo cual sugiere robustez de la asociación entre NT-proBNP y mortalidad.
En cuanto a la intensificación de diurético se observó en un 28,2% de la cohorte del CNA y en un 44,5% de los pacientes de la cohorte de validación, siendo estos pacientes más mayores, con mayor prevalencia de ATTR-CA hereditaria (pV142I), fibrilación auricular, CF NYHA más avanzada y mayor grosor del SIV. La dosis de furosemida basal era similar entre cohortes siendo 40 mg de media. Tanto en la cohorte del CNA como en la de validación externa se observó un aumento de la mortalidad del 1,9 y 2,1 veces mayor, respectivamente, en aquellos pacientes que requirieron intensificación del tratamiento diurético (CNA: HR 1,88; p< 0,001; cohorte validación: HR 2,05; p < 0,001), siendo este valor dosis-dependiente, consistente entre los genotipos y comprobado en la cohorte de validación interna con unos resultados muy similares.
Finalmente, se analizó la combinación de progresión del NT-proBNP junto con la intensificación de tratamiento diurético utilizando como covariables la edad y el estadio del CNA. Se objetivó que, tanto la progresión del NT-proBNP (HR 1,64; p< 0,001) como la intensificación del tratamiento diurético (HR 1,60; p < 0,001) se asociaron de forma independiente con la mortalidad en los tres genotipos analizados. Por otra parte se demostró que la adición del NT-proBNP a la intensificación del tratamiento diurético suponía una mejora significativa en la capacidad de discriminación respecto a ambos marcadores por separado.
En comparación con los pacientes con ambos parámetros estables, aquellos que experimentaron progresión del NT-proBNP o intensificación del tratamiento diurético mostraron un riesgo 1,9 veces mayor de mortalidad en las dos cohortes, siendo alrededor de 3 veces mayor si presentaban ambos marcadores de forma simultánea.
En conclusión, se trata de un estudio multicéntrico con más de 2.000 pacientes con amiloidosis ATTR en el que se ha observado que:
- Un incremento del NT-proBNP >700 ng/l y > 30% es frecuente y se asocia de forma significativa con un incremento de mortalidad, siendo mayor en pacientes con ATTR hereditaria con mutación diferente a V142I y menor en los pacientes con dicha mutación.
- La intensificación del tratamiento diurético también se asoció de forma estadísticamente significativa con un aumento de mortalidad.
- La combinación de ambos marcadores permite una mayor discriminación en la estratificación del riesgo, siendo consistentes los resultados entre las dos cohortes analizadas tanto por separado como de forma conjunta, en los tres genotipos estudiados y en los diferentes grados de severidad. Esta capacidad de discriminación es mayor que en los documentos de consenso más recientes1,2.
Cabe destacar que los cambios en el NT-proBNP se han utilizado en la evaluación de las terapias modificadoras de enfermedad de ATTR-CA siendo buen ejemplo de ello el ensayo ATTR-ACT (tafamidis), ATTRibute-CM (acoramidis) y APOLLO-B (patisirán) que demostraron que estos fármacos se relacionaban con un menor incremento del NT-proBNP en comparación con placebo.
En las principales limitaciones del estudio se encuentra el sesgo de supervivencia ya que solo se incluyeron pacientes con un seguimiento mayor a 1 año, por lo que progresiones rápidas de la enfermedad que ocasionaran el fallecimiento del enfermo conllevaría infraestimación de las diferencias. También se puede concurrir en sesgos de selección ya que no se incluyeron pacientes con incapacidad para asistir a la visita.
Así pues, teniendo en cuenta su simplicidad, ausencia de variabilidad intra e interoperador, extensa disponibilidad y aplicabilidad universal, el uso del NT-proBNP y la intensificación del tratamiento diurético aporta información relevante sobre el nivel de progresión de la enfermedad y permitirían en la práctica clínica estratificar el riesgo de progresión además de ser potencialmente útiles como endpoint en ensayos clínicos sobre ATTR-CA.
Referencia
Stratifying disease progression in patients with cardiac ATTR amyloidosis
- Adam Ioannou, Francesco Cappelli, Michele Emdin,, Christian Nitsche, Simone Longhi, Ahmad Masri, Alberto Cipriani, Mattia Zampieri, Federica Colio, Michael Poledniczek, Aldostefano Porcari, Yousuf Razvi, Alberto Aimo, Giuseppe Vergaro, Laura De Michieli, Muhammad U. Rauf, Rishi K. Patel, Eugenia Villanueva, Yael Lustig, Lucia Venneri, Ana Martinez-Naharro, Helen Lachmann, Ashutosh Wechalekar, Carol Whelan, Aviva Petrie, Philip N. Hawkins, Scott Solomon, Julian D. Gillmore, Marianna Fontana.
- J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (14) 1276–1291.
Bibliografía
- Law S, Petrie A, Chacko L, et al. Change in Nterminal pro-B-type natriuretic peptide at 1 year predicts mortality in wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy. Heart. 2022;108:474–478.
- Garcia-Pavia P, Bengel F, Brito D, et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2021;23:895–905.
