El implante transcatéter de prótesis aórtica (TAVI) se ha convertido en el tratamiento de elección para muchos pacientes con estenosis aórtica grave sintomática, con el respaldo de las guías de práctica clínica tanto europeas como americanas. Su indicación se ha extendido rápidamente, incluyendo pacientes en todo el espectro de riesgo quirúrgico y cada vez más jóvenes. Esto ha motivado la aparición de nuevos dispositivos que buscan hacerse un hueco en el mercado, entre los que se encuentra la prótesis Myval (Meril Life Sciences Pvt. Ltd., India), de diseño balón-expandible intraanular6.
El ensayo clínico LANDMARK pretende demostrar la no-inferioridad de la prótesis Myval con respectos a las prótesis contemporáneas más utilizadas (y de las cuales se deriva la mayoría de la evidencia en TAVI): SAPIEN (Edwards Lifesciences, USA) y Evolut (Medtronic, USA)1. Se trata de un ensayo aleatorizado, prospectivo y multicéntrico, realizado en 31 hospitales de 16 países, incluido España.
Los ensayos de no-inferioridad se emplean frecuentemente en contextos en los que ya existe un tratamiento con eficacia probada (en este caso el TAVI en la estenosis aórtica grave sintomática), por lo que no sería ético comparar el nuevo tratamiento con placebo en un ensayo de superioridad. En contraposición, se diseña un estudio de no-inferioridad en el que se compara el nuevo tratamiento (prótesis Myval) con el tratamiento estándar (prótesis contemporáneas). La hipótesis nula es que el nuevo tratamiento es inferior al estándar; la hipótesis alternativa que se pretende demostrar es que el nuevo tratamiento es no-inferior al estándar. Es preciso establecer a priori el “margen de no-inferioridad”, es decir, cómo de peor puede ser el nuevo tratamiento, comparado con el estándar, para que todavía se considere “similar” o “no-inferior”.
En el ensayo LANDMARK se asumió una frecuencia del objetivo primario de eficacia y seguridad a 30 días de 26,1% y un margen de no inferioridad de 10,44%, por lo que para demostrar la no-inferioridad con una potencia del 93% y un nivel de significación estadística del 5%, el tamaño muestral necesario fue de 768 pacientes. Los pacientes incluidos eran adultos con estenosis aórtica grave sintomática e indicación de TAVI según el heart team local; además, debían tener una anatomía favorable para el implante de las tres prótesis del estudio, y el acceso debía ser transfemoral. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a prótesis Myval o prótesis contemporáneas (asignación aleatoria 50% SAPIEN y 50% Evolut dentro de este grupo). Tras la aleatorización, el tamaño del dispositivo (conforme al análisis de la tomografía computarizada preprocedimiento), la técnica de implante (proyección de implante, pre/posdilatación...), y la monitorización posprocedimiento (incluida la indicación de marcapasos), se dejaba a criterio del equipo investigador de cada centro. El objetivo primario a 30 días era un compuesto de siete elementos: mortalidad por todas las causas, ictus, sangrado mayor, fracaso renal agudo, complicación vascular mayor, insuficiencia aórtica moderada/grave e implante de marcapasos definitivo, de acuerdo con el Valve Academic Research Consortium-3. Los objetivos secundarios principales fueron los componentes del objetivo primario por separado, y también se analizaron la clase funcional y calidad de vida, así como los parámetros hemodinámicos de función valvular por ecocardiograma.
De los 768 pacientes incluidos, 384 fueron aleatorizados a prótesis Myval y otros 384 a prótesis contemporáneas. El 48% eran mujeres, la edad media fue de 80 años y el STS score de 2,6% (bajo riesgo < 4%), sin diferencias entre ambos grupos en estas ni otras características basales. La prótesis Myval alcanzó el objetivo primario de no-inferioridad a 30 días en el análisis por intención de tratar (frecuencia del objetivo primario 25% en el grupo Myval frente al 27% en el grupo prótesis contemporáneas, con una diferencia de riesgo de −2,3% y un límite superior del intervalo de confianza al 95% de 3,8%, pno-inferioridad < 0,0001). No se observaron diferencias significativas en los componentes individuales del objetivo primario.
Comentario
En los 22 años que han pasado desde su invención, el TAVI ha pasado de ser un tratamiento dirigido a pacientes inoperables a extender su indicación de forma espectacular gracias a la mejora de la técnica, los datos favorables de durabilidad y una amplia evidencia científica que avalan las principales guías de práctica clínica. En el momento actual, uno de los focos está puesto en ofrecer un enfoque personalizado, eligiendo la prótesis más adecuada para cada paciente según su anatomía.
En los últimos años, varios ensayos aleatorizados han comparado las diferentes válvulas entre sí. En 2020 se publicó el estudio SOLVE-TAVI3, que comparó la prótesis auto-expandible Evolut R y la balón-expandible SAPIEN 3, demostrando la equivalencia entre ambas en el objetivo combinado primario a 30 días. Varios estudios más, con diseño de no-inferioridad, han comparado las nuevas prótesis que se iban desarrollando con respecto a las dos previamente mencionadas (que se han utilizado como gold standard por ser las que más evidencia acumulan, con mayores datos de durabilidad y más ampliamente extendidas), como el SCOPE-I y II2, que no logró demostrar la no-inferioridad del dispositivo AcurateNeo, y el PORTICO-IDE, que sí demostró la no-inferioridad de Portico4. De hecho, los ensayos de no-inferioridad son muy utilizados en el campo de la cardiología intervencionista para generar evidencia que permita la introducción de nuevos dispositivos.
En la misma línea, el ensayo LANDMARK demuestra la no-inferioridad de la “nueva” prótesis balón-expandible Myval con respecto a sus contemporáneas Evolut y SAPIEN en el objetivo combinado de eficacia y seguridad a 30 días. En cuanto a los objetivos secundarios, no se demostraron diferencias significativas entre grupos en ninguno de ellos. En concreto, la tasa de marcapasos, la complicación más frecuente y criticada del TAVI, sigue siendo no desdeñable en ambos grupos (15% con Myval frente al 17% con prótesis contemporáneas, p 0,49). Otros componentes del endpoint primario fueron muy poco frecuentes, reflejando la continua mejora de la técnica, a destacar: mortalidad por todas las causas (2% frente al 2%, p 1,0), ictus (3% frente al 3%, con solo 1% de ictus incapacitante en ambos grupos, p 1,0), complicación vascular mayor (2 frente al 2%, p 0,6), insuficiencia moderada o grave (3 frente al 5%, p 0,58).
Otro aspecto para remarcar es que el LANDMARK incluye una población de pacientes con riesgo quirúrgico menor que en estudios previos (STS score medio 2,6%) y con amplia variabilidad anatómica, incluyendo 7% de válvula bicúspide y 32% de anillos pequeños, lo cual refleja muy bien la amplia indicación actual del TAVI.
El ensayo, aunque bien diseñado y llevado a cabo, tiene algunas limitaciones. Quizá la más importante es el sesgo de selección, ya que la tasa de inclusión global de pacientes en los distintos centros fue del 15%, y todos los pacientes debían tener anatomías favorables para el implante de las tres prótesis incluidas en la aleatorización. Como siempre, esto puede limitar la generalización de los resultados. Además, el crossover fue mayor en el grupo de Myval (15 frente a 5 pacientes), aunque la mayoría se debieron a la no disponibilidad de la talla necesaria en el centro implantador, y se realizó también análisis por protocolo para mitigar el impacto en los resultados. Por último, aunque el protocolo lo permitía, no se incluyó ningún paciente con prótesis Evolut 23 mm, por lo que el potencial beneficio del diseño supraanular en anillos pequeños (de acuerdo con el estudio SMART, recientemente publicado) puede haberse visto minimizado.
Aunque pueda parecer que el mercado de TAVI ya no puede asumir nuevos dispositivos que realmente aporten alguna mejora, el sistema Myval tiene ciertos rasgos distintivos que pueden ser relevantes. El más importante es la disponibilidad de tallas intermedias (con incrementos de diámetro de 1,5 mm entre cada una, en contraposición con los 3 mm habituales), que permite una mejor adaptación a la anatomía de cada paciente. La adecuación del tamaño de la prótesis al anillo aórtico es fundamental, ya que la una prótesis grande aumenta el riesgo de trastornos de conducción y rotura del anillo, mientras que una pequeña tiene más riesgo de insuficiencia periprotésica e incluso embolización. Sin embargo, no es infrecuente en la práctica clínica que el tamaño del anillo aórtico se encuentre en el límite entre dos tamaños de prótesis. Como muestra de ello, en el estudio LANDMARK el 48% de los pacientes del grupo Myval recibieron una prótesis de tamaño intermedio. Quizá por este tallaje más fino, el grupo Myval presentó significativamente menos insuficiencia protésica en la aortografía posprocedimiento con respecto al grupo control, y un área valvular aórtica significativamente mayor con respecto a SAPIEN en el ecocardiograma a 30 días (análisis de subgrupos preespecificado), lo que hipotéticamente podría favorecer su durabilidad a largo plazo. En segundo lugar, Myval dispone de tamaños extragrandes (30,5 y 32 mm), que permiten tratar pacientes con anillos de hasta 840 mm2. Aunque en el LANDMARK los pacientes con anillo > 29 mm fueron excluidos de la aleatorización, se han incluido en un registro cuyos resultados conoceremos en el futuro. Más allá de la estenosis aórtica, las tallas extragrandes de Myval pueden ser especialmente útiles en otros contextos, como la insuficiencia aórtica pura no calcificada, o procedimientos de valve-in-valve mitral o tricuspídeo.
Hacen falta más estudios y seguimiento a largo plazo para determinar el papel de la prótesis Myval en el arsenal terapéutico del TAVI. Sin embargo, la no-inferioridad a 30 días con respecto a sus contemporáneas y los buenos parámetros hemodinámicos iniciales, son sin duda un buen punto de partida.
Referencia
- Andreas Baumbach, Niels van Royen, Ignacio J Amat-Santos, Martin Hudec, Matjaz Bunc, Alexander Ijsselmuiden, Peep Laanmets, Daniel Unic, Bela Merkely, Renicus S Hermanides, Vlasis Ninios, Marcin Protasiewicz, Benno J W M Rensing, Pedro L Martin, Fausto Feres, Manuel De Sousa Almeida, Eric van Belle, Axel Linke, Alfonso Ielasi, Matteo Montorfano, Mark Webster, Konstantinos Toutouzas, Emmanuel Teiger, Francesco Bedogni, Michiel Voskuil, Manuel Pan, Oskar Angerås, Won-Keun Kim, Jürgen Rothe, Ivica Kristić, Vicente Peral, Scot Garg, Hesham Elzomor, Akihiro Tobe, Marie-Claude Morice, Yoshinobu Onuma, Osama Soliman, Patrick W Serruys, on behalf of the LANDMARK trial investigators.
- Lancet. 2024;403(10445):2695-2708. doi:10.1016/S0140-6736(24)00821-3.
Bibliografía
- Kawashima H, Soliman O, Wang R, et al. Rationale and design of a randomized clinical trial comparing safety and efficacy of myval transcatheter heart valve versus contemporary transcatheter heart valves in patients with severe symptomatic aortic valve stenosis: The LANDMARK trial. Am Heart J. 2021;232:23-38. doi:10.1016/j.ahj.2020.11.001.
- Tamburino C, Bleiziffer S, Thiele H, et al. Comparison of Self-Expanding Bioprostheses for Transcatheter Aortic Valve Replacement in Patients With Symptomatic Severe Aortic Stenosis: SCOPE 2 Randomized Clinical Trial. Circulation. 2020;142(25):2431-2442. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051547.
- Thiele H, Kurz T, Feistritzer HJ, et al. Comparison of newer generation self-expandable vs. balloon-expandable valves in transcatheter aortic valve implantation: the randomized SOLVE-TAVI trial. Eur Heart J. 2020;41(20):1890-1899. doi:10.1093/eurheartj/ehaa036.
- Makkar RR, Cheng W, Waksman R, et al. Self-expanding intra-annular versus commercially available transcatheter heart valves in high and extreme risk patients with severe aortic stenosis (PORTICO IDE): a randomised, controlled, non-inferiority trial [published correction appears in Lancet. 2020 Sep 5;396(10252):668. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31480-X]. Lancet. 2020;396(10252):669-683. doi:10.1016/S0140-6736(20)31358-1.
- Herrmann HC, Mehran R, Blackman DJ, et al. Self-Expanding or Balloon-Expandable TAVR in Patients with a Small Aortic Annulus. N Engl J Med. 2024;390(21):1959-1971. doi:10.1056/NEJMoa2312573.
- Akodad M, Gall E. New-generation Myval transcatheter heart valve in severe aortic stenosis. Lancet. 2024;403(10445):2664-2665. doi:10.1016/S0140-6736(24)00935-8.
