Uno de los principales determinantes de la intolerancia al ejercicio y los síntomas limitantes entre los pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) es la elevación de la presión intracardiaca provocada por la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. El aficamten es un inhibidor oral selectivo de la miosina cardiaca que reduce los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo mitigando la hipercontractilidad cardiaca.
Ensayo doble ciego, fase III, en el que se asignaron al azar a adultos con MCHO sintomática a recibir aficamten (dosis inicial, 5 mg; dosis máxima, 20 mg) o placebo durante 24 semanas (además del tratamiento médico recomendado), con ajuste de dosis según los resultados de la ecocardiografía. El endpoint primario fue el cambio, desde el inicio hasta la semana 24, en el consumo máximo de oxígeno evaluado mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar. Los 10 endpoints secundarios (testados jerárquicamente) fueron: cambios en el cuestionario de calidad de vida de Kansas City (KCCQ-CSS), mejora en la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), cambio en el gradiente obstructivo tras la maniobra de Valsalva, aparición de un gradiente de menos de 30 mmHg tras la maniobra de Valsalva y duración de la elegibilidad para terapias de reducción septal (todos evaluados en la semana 24 y en la semana 12).
Un total de 282 pacientes fueron aleatorizados: 142 al grupo de aficamten y 140 al grupo de placebo. La edad media fue de 59,1 años, el 59,2% eran hombres, el gradiente medio inicial del tracto de salida del ventrículo izquierdo en reposo fue de 55,1 mmHg y la fracción de eyección media inicial del ventrículo izquierdo fue del 74,8%. A las 24 semanas, el cambio medio en el consumo máximo de oxígeno fue de 1,8 ml/kg/min (intervalo de confianza del 95%: 1,2-2,3) en el grupo de aficamten y 0,0 ml/kg/min (intervalo de confianza del 95%: -0,5 a 0,5) en el grupo de placebo (diferencia de medias de mínimos cuadrados entre grupos, 1,7 ml/kg/min; intervalo de confianza del 95%: 1,0-2,4; p < 0,001). Los resultados de los 10 criterios de valoración secundarios mejoraron significativamente con aficamten en comparación con el placebo. La incidencia de eventos adversos pareció ser similar en los dos grupos.
Los pacientes con MCHO sintomática, que recibieron tratamiento con aficamten presentaron una mejoría significativamente mayor en el consumo máximo de oxígeno que los que recibieron placebo. (Financiado por Cytokinetics; SEQUOIA-HCM ClinicalTrials.gov, NCT05186818).
Comentario
En la miocardiopatía hipertrófica, especialmente en los estadios iniciales de la enfermedad, el miocardio es hipercontráctil. Se ha planteado que esta hipercontractilidad del sarcómero puede ser la base de esta enfermedad. De hecho, se ha demostrado que en presencia de algunas variantes patogénicas en el gen de la cadena pesada de la beta miosina, el sarcómero está hipercontráctil, debido a que se reclutan más cabezas de miosina para la contracción cardiaca (de acuerdo con la teoría de los “puentes cruzados” que explica la contracción cardiaca, a más puentes cruzados mayor fuerza en la contracción). Hasta hace unos años, no disponíamos de tratamientos farmacológicos dirigidos específicamente a tratar la causa de la MCHO. Únicamente se recomendaba el tratamiento en estos pacientes con fármacos dirigidos a los receptores beta, a los receptores del calcio o a las corrientes de sodio. Así disponemos de betabloqueantes (con solo un pequeño ensayo reciente aleatorizado), antagonistas del calcio y disopiramida (estos dos últimos sin ensayos aleatorizados). Sin embargo, no disponíamos de ningún tratamiento dirigido específicamente a actuar en el sarcómero, donde se genera la contracción cardiaca. Si estos tratamientos farmacológicos no funcionaban y el paciente seguía sintomático se indicaban las terapias invasivas de reducción septal (miectomía o ablación septal con alcohol)
El mavacamten (primer inhibidor de la miosina descubierto) nos abrió las puertas a un nuevo tipo de tratamiento dirigido a mitigar el mecanismo íntimo de la MCH, la hipercontractilidad. Así el EXPLORER-HCM demostró la efectividad de este tratamiento en la MCHO. Las nuevas guías de miocardiopatías de la ESC 2024 otorgan al mavacamten una indicación tipo IIa con nivel de evidencia A y las guías americanas de MCH una indicación I con nivel de evidencia B.
En el SEQUOIA-HCM, se prueba un nuevo inhibidor de la miosina cardiaca, el aficamten. Este fármaco consigue una mejora significativa en la capacidad de esfuerzo (1,7 ml/kg/min de consumo de oxígeno pico [pVO2]) respecto al placebo a las 24 semanas. La eficacia de aficamten fue evidente ya en la semana 12, con mejoría en los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo, los síntomas y la calidad de vida. La incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de aficamten y placebo. El aficamten funcionó igual en pacientes portadores de variantes genéticas patogénicas que en aquellos con estudio genético negativo. La posible disfunción ventricular (FEVI < 50%) originada por los inhibidores de la miosina se observó en 5 pacientes (3,5%) de acuerdo con el laboratorio central o en 7 pacientes (4,9%) de acuerdo con los investigadores locales. Todas las disfunciones fueron completamente reversibles, sin exacerbación de clínica insuficiencia cardiaca y resueltas al disminuir la dosis del fármaco a la mitad, sin interrumpirlo. El aficamten permite, por tanto, no interrumpirlo en caso de disfunción ventricular y también alcanzar mejorías sintomáticas ya a las dos semanas de iniciado el tratamiento.
Aunque las cohortes del EXPLORER-HCM (mavacamten) y del SEQUOIA-HCM son parecidas, difieren en algunos aspectos. En el SEQUOIA-HCM se permitió que el paciente estuviera tratado con disopiramida y se incluyeron pacientes de raza asiática además de la caucásica y la afroamericana. Sin embargo, no se permitió incluir pacientes con terapias previas de reducción septal. En el EXPLORER-HCM se incluyeron pacientes con FEVI ≥ 55%, mientras que en SEQUOIA-HCM, el criterio de inclusión fue ≥ 60%. La vida media del aficamten es más corta que el mavacamten y no interacciona con los citocromos CYP2C19 y CYP3A4. Respecto a la disfunción ventricular (FEVI < 50%) en el EXPLORER-HCM la presentaron también 7 pacientes (5,6%)
La pregunta que todos nos hacemos es si los inhibidores de la miosina serán capaces de disminuir la muerte súbita, los episodios de fibrilación auricular o la evolución hacia una fase avanzada de la enfermedad (hipoquinética o restrictiva) en los pacientes con MCHO. Evidentemente, necesitamos más tiempo de observación para poder responder a estas preguntas. Dado que las muertes relacionadas con la MCH son infrecuentes, por ahora debemos basarnos en los objetivos relacionados con la calidad de vida y la mejora de los síntomas, que, sin lugar a duda, los inhibidores de la miosina consiguen. El remodelado o disminución del grosor ventricular que ha demostrado el mavacamten en los pacientes tratados durante más tiempo, la disminución del volumen de la aurícula izquierda, la mejora de la diástole, la normalización de los ECG observada en algunos pacientes, cambian el curso evolutivo de la enfermedad y debemos confirmar que también se produzca con el aficamten.
No debemos olvidar que hay un 20-30% de pacientes que no parecen responder completamente a los inhibidores de la miosina (tanto mavacamten como aficamten) Debemos averiguar cuáles son los predictores de una falta de respuesta, por ejemplo: ¿tenían estos pacientes un diagnóstico correcto (¿fenocopias?), ¿tenían una genética de “mal pronóstico”?, ¿tenían una arquitectura mitral complicada?, etc. Los estudios de “vida real” que puedan incluir un mayor número de pacientes nos darán seguro la respuesta. Ommen en un editorial que acompaña al artículo, nos dice que debemos buscar cuál es el tratamiento más adecuado para cada paciente, refiriéndose a que determinados pacientes puede que necesiten una solución “mecánica” (terapia invasiva de reducción septal) para su MCHO. En mi opinión, ningún paciente con MCHO sintomática debería someterse a terapia de reducción septal sin haber estado tratado antes con un inhibidor de la miosina. El tiempo, como siempre, lo dirá. Mientras tanto, debemos tener en cuenta que los inhibidores de la miosina son ya una realidad en el tratamiento de la MCHO y su uso viene ya recomendado tanto en las guías europeas como en las americanas.
Referencia
Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy
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