La amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR-CM) es una enfermedad progresiva y debilitante. El vutrisirán, un ARN de interferencia administrado de forma subcutánea, inhibe la producción de transtirretina (TTR) a nivel hepático.
El estudio HELIOS-B es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en el que se asignaron pacientes con ATTR-CM 1:1 a recibir vutrisirán (25 mg) o placebo cada 12 semanas durante 36 meses. El endpoint primario del estudio fue un compuesto de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares recurrentes. Los endpoints secundarios incluyeron muerte por cualquier causa, cambio en la distancia recorrida en test de 6 minutos respecto al basal y cambio respecto a la puntuación basal en el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ-OS) de calidad de vida. Los endpoints de eficacia se evaluaron en la población global y en el grupo de pacientes de monoterapia, es decir, aquellos pacientes que no recibieron tafamidis (único tratamiento aprobado hasta el momento para pacientes con amiloidosis cardiaca por TTR) de forma basal, y se testaron jerárquicamente.
Un total de 655 pacientes fueron aleatorizados: 326 fueron asignados a recibir vutrisirán y 329 a recibir placebo. El tratamiento con vutrisirán conllevó un menor riesgo de muerte por cualquier causa y recurrencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo (hazard ratio [HR] en la población global de 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,56-0,93; p = 0,01); HR en el subgrupo de monoterapia 0,67; IC 95%: 0,49-0,93; p = 0,02) y un menor riesgo de muerte por cualquier causa a 42 meses (HR 0,65; IC 95%: 0,46-0,9; p = 0,01). El evento del endpoint primario ocurrió en 163 pacientes en el grupo de vutrisirán y en 202 en el grupo de placebo. En la población global, el tratamiento con vutrisirán resultó en un menor declive en la distancia recorrida en el test de 6 minutos respecto a placebo (diferencia media de 26,5 metros; IC 95%: 13,4-39,6; p < 0,001) y un menor declive en la puntuación del KCCQ-OS (diferencia media de 5,8 puntos (IC 95%: 2,4-9,2; p < 0,001). Se observaron beneficios similares en el subgrupo de monoterapia. La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos (99% en el grupo de vutrisirán y 98% en el grupo de placebo); eventos adversos graves ocurrieron en el 62% de los pacientes con vutrisirán y en el 67% del grupo con placebo.
Los autores concluyen que, entre los pacientes con ATTR-CM, el tratamiento con vutrisirán conllevó un menor riesgo de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares en comparación con placebo y la preservación de la capacidad funcional y la calidad de vida.
Comentario
La amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR-CM), tanto en su forma hereditaria (ATTRv) como en su forma no hereditaria o wild-type (ATTRwt), es una enfermedad progresiva debido al depósito extracelular de amiloide. Clásicamente considerada una enfermedad rara, actualmente existen datos que avalan que ATTR-CM es la causa del 13-15% de los casos de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada que atendemos en la práctica clínica y del 16% de las estenosis aórticas graves en pacientes mayores de 60 años.
Un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, información más precisa sobre su epidemiología y evolución, así como los avances en técnicas de imagen cardiaca (strain longitudinal global, caracterización tisular por resonancia magnética cardiaca) que permiten el diagnóstico no invasivo en la mayor parte de los casos de ATTR-CM en el momento actual, han condicionado el desarrollo de opciones de tratamiento específico para modificar el curso natural de la enfermedad.
Hasta ahora, tafamidis, un estabilizador de la proteína transtirretina (TTR) es el único tratamiento aprobado para los pacientes ATTR-CM. Tras presentar resultados en el ensayo clínico ATTR-ACT en 2018, tafamidis comenzó a prescribirse de forma financiada en junio de 2023 en nuestro país. Tras tafamidis, otro estabilizador, acoramidis (AG10) presentó sus resultados en el ensayo ATTRIBUTE en el Congreso Europeo de Cardiología el año pasado, demostrando beneficio en un endpoint combinado de mortalidad por todas las causas, frecuencia de ingresos cardiovasculares, cambio en NT-proBNP y test de 6 minutos a 30 meses.
Más allá de los estabilizadores de TTR, la aproximación con silenciadores genéticos de TTR, suprimiendo la producción de la proteína, solo ha obtenido aprobación hasta ahora en pacientes ATTRv con polineuropatía. Aunque el patisirán, un silenciador de primera generación, consiguió demostrar en el ensayo APOLLO-B diferencias estadísticamente significativas en el test de 6 min y en la calidad de vida de pacientes con ATTR-CM, la magnitud de su efecto no se consideró clínicamente suficiente para condicionar su aprobación en cardiopatía por la FDA.
El vutrisirán, un silenciador genético de segunda generación, con administración subcutánea trimestral, que evita la necesidad de premedicación, fue aprobado para polineuropatía por ATTRv tras los resultados favorables del ensayo HELIOS-A.
El estudio HELIOS-B es un ensayo fase III aleatorizado y doble ciego cuyo objetivo fue evaluar la eficacia de vutrisirán en pacientes con ATTR-CM. Se incluyeron pacientes con diagnóstico tanto histológico como no invasivo y se permitió la participación de pacientes que recibían tafamidis en el momento de la inclusión. El endpoint primario del estudio fue un compuesto de mortalidad por todas las causas y recurrencia de eventos cardiovasculares a 36 meses, evaluado tanto en la población global, como en aquellos pacientes en monoterapia, es decir, con vutrisirán, sin tafamidis en el momento basal.
Se reclutaron 655 pacientes procedentes de 87 centros de 26 países, siendo mayoritariamente varones (92,5%), con una edad media de 76,5 años. Más de dos tercios de los pacientes se encontraban en NYHA II (77,6%) y finalmente, hasta el 40% recibían tafamidis basal.
El ensayo HELIOS-B, el más grande en ATTR-CM hasta la fecha, alcanzó el endpoint primario: vutrisirán redujo de forma significativa el combinado de mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares recurrentes en un 28% en la población global (HR 0,72; IC 95%: 0,56-0,93; p = 0,01) y en un 33% en la población en monoterapia (HR 0,67; IC 95%: 0,49-0,93; p = 0,016). Desglosando los componentes del endpoint primario, las diferencias fueron estadísticamente significativas para los eventos cardiovasculares recurrentes y la mortalidad por todas las causas en la población global, pero no alcanzó significación estadística en la mortalidad por todas las causas en la población en monoterapia.
En el análisis preespecificado, los resultados fueron consistentes independientemente de la toma de tafamidis basal, con mayor beneficio en pacientes en un estadio menos avanzado (NT-proBNP < 2000 pg/ml), de forma similar a lo observado en ensayos previos.
En un análisis por subgrupos preespecificado, sin alcanzar significación estadística, se observó una tendencia prometedora en el endpoint primario con una reducción del 22% en pacientes con tafamidis basal (HR 0,79; IC 95%: 0,51-1,21; p = 0,442) y del 41% en la mortalidad por todas las causas (HR 0,59; IC 95% 0,32-1,08; p = 0,098).
Respecto a los endpoints secundarios relacionados con capacidad funcional (test de 6 minutos, NYHA) y calidad de vida, se observó menor declive con el vutrisirán en comparación con placebo de forma significativa. De forma adicional, en cuanto a la mortalidad por todas las causas a 42 meses, con datos de la extensión, se redujo en un 36% en la población global (HR 0,64; IC 95% 0,46-0,9; p = 0,01) y en un 35% (HR 0,65; IC 95%: 0,44-0,97; p = 0,045) en aquellos en monoterapia frente a placebo.
En cuanto a seguridad, la mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados con vutrisirán, con una tasa de discontinuación similar entre ambos grupos (3,1% en vutrisirán y 4% en placebo), respaldando su perfil de seguridad y adecuada tolerancia.
Entre las principales limitaciones del estudio, destaca la pequeña proporción de pacientes incluidos en NYHA III y con formas hereditarias, sobre todo a expensas de pacientes con mutación Val142Ile. Además, la posibilidad de incluir pacientes con tafamidis en el momento basal, no permite la comparación aleatorizada entre vutrisirán y tafamidis en monoterapia. Tampoco son comparables los cuatro ensayos conducidos en ATTR-CM hasta el momento, con criterios de inclusión diferentes y poblaciones con enfermedad menos avanzada en ATTRIBUTE y HELIOS-B, reflejando el cambio de tendencia hacia un diagnóstico más precoz.
Quedan pendientes preguntas por resolver que necesitarán respuesta en los próximos años: ¿es mejor el abordaje mediante un silenciador respecto a un estabilizador?, ¿es mejor el tratamiento combinado?, ¿cuáles son los resultados a más largo plazo derivados del estudio de extensión?
En resumen, el vutrisirán demuestra por primera vez que la estrategia de suprimir la producción de TTR mediante un silenciador genético se asocia a una reducción de la mortalidad y morbilidad de los pacientes ATTR-CM de forma segura, extendiendo el efecto de la terapia mediante ARN de interferencia más allá de la polineuropatía por ATTRv. El estudio HELIOS-B aporta una nueva alternativa para ATTR-CM, una enfermedad, actualmente, tratable.
El estudio se acompaña de un editorial firmado por el Dr. Stephen Morrisey, editor jefe ejecutivo del NEJM, Dr. Erin Rubin, editor en jefe de NEJM, y Dr. Jane Leopold, editor adjunto de NEJM.
Referencia
Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy
- M. Fontana, J.L. Berk, J.D. Gillmore, R.M. Witteles, M. Grogan, B. Drachman, T. Damy, P. Garcia‑Pavia, J. Taubel, S.D. Solomon, F.H. Sheikh, N. Tahara, J. Gonz.lez‑Costello, K. Tsujita, C. Morbach, Z. Pozsonyi, M.C. Petrie, D. Delgado, P. Van der Meer, A. Jabbour, A. Bondue, D. Kim, O. Azevedo, S. Hvitfeldt Poulsen, A. Yilmaz, E.A. Jankowska, V. Algalarrondo, A. Slugg, P.P. Garg, K.L. Boyle, E. Yureneva, N. Silliman, L. Yang, J. Chen, S.A. Eraly, J. Vest, and M.S. Maurer, for the HELIOS-B Trial Investigators.
- N Engl J Med. 2024 Aug 30. Ahead of print. doi: 10.1056/NEJMoa2409134. PMID: 39213194.
