Las variantes patogénicas del gen de la desmoplaquina (DSP) están asociadas con el desarrollo de una forma distintiva de miocardiopatía arritmogénica conocida como miocardiopatía DSP1. Los pacientes con estas variantes tienen un alto riesgo de arritmias ventriculares (AV) sostenidas, pero las herramientas actuales para la evaluación individualizada del riesgo arrítmico han demostrado ser poco fiables en esta población1.
Actualmente, no existe suficiente evidencia que respalde una estratificación del riesgo ajustada específicamente para los pacientes con variantes en el gen de la DSP, lo que dificulta la toma de decisiones clínicas, especialmente en cuanto a la prevención primaria de la muerte súbita cardiaca. Las recomendaciones actuales para la evaluación de genes de alto riesgo arrítmico reconocen un mayor riesgo asociado con variantes en genes como LMNA, FLNC, PLN y RBM20, pero no abordan de manera específica a los portadores de variantes en DSP2. Además, dado que presentan características distintivas, la calculadora de riesgo utilizada para la cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho no es adecuada para evaluar a estos pacientes3. Por ello, se decidió desarrollar una calculadora de riesgo para predecir arritmias ventriculares en pacientes portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas de DSP, independientemente de su fenotipo.
Así pues, la población del estudio incluye tanto a los pacientes probandos como a los familiares en los que se identificó la variante con fines diagnósticos o de cascade screening. Se excluyó a los pacientes con antecedentes de AV sostenida previa o en los que la AV sostenida fuese el síntoma de presentación. El primer evento de AV sostenida se definió como un compuesto de taquicardia ventricular sostenida (con una duración ≥30 s a ≥100 lpm o con compromiso hemodinámico que requiriera cardioversión), fibrilación/flutter ventricular, parada cardiaca súbita, o intervenciones apropiadas de DAI incluyendo tanto descarga de DAI como estimulación antitaquicardia para AV sostenida.
En total, 471 pacientes con DSP (edad media 37,8 años, 65,6% mujeres, 38,6% probandos, 26% con fracción de eyección del ventrículo izquierdo FEVI <50%) fueron seguidos durante una mediana de 4,0 años (rango intercuartílico: 1,6–7,3 años); 71 experimentaron el primer evento de AV sostenida (2,6%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2,0, 3,5; eventos/año). En la cohorte de desarrollo se identificaron cinco parámetros clínicos disponibles como predictores independientes de AV e incluidos en una nueva puntuación de riesgo DSP: sexo femenino (cociente de riesgos [HR] 1,9; IC 95%: 1,1-3,4), historia de taquicardia ventricular no sostenida (HR 1,7; IC 95%: 1,1-2,8), logaritmo natural de la carga de contracciones ventriculares prematuras de 24 h (HR 1,3; IC 95%: 1,1-1,4), FEVI <50% (HR 1,5; IC 95%: 0,95-2,5) y presencia de disfunción sistólica ventricular derecha moderada a grave (HR 6,0; IC 95%: 2,9-12,5). El modelo demostró una buena discriminación del riesgo en ambas cohortes, la de desarrollo (estadístico c 0,782; IC 95%: 0,77-0,80) y la de validación externa (estadístico c 0,791; IC 95%: 0,75-0,83). El valor predictivo negativo para los pacientes con DSP en la cohorte de validación externa, considerados de bajo riesgo para VA (<5% a 5 años; n = 26), fue del 100%.
Aunque en esta cohorte multinacional no se disponía de una cuantificación protocolizada de la carga de realce tardío de gadolinio (RTG) en la RMC, el patrón de RTG de alto riesgo se definió en función de la distribución del realce. Por lo tanto, el RTG no se incluyó como predictor cuantitativo debido a las dificultades prácticas para lograr una adjudicación sólida de esta variable en todos los centros. Además, aunque el patrón de RTG de alto riesgo se asoció fuertemente con eventos de AV sostenidos en la regresión de Cox univariable (HR 2,9; IC 95%: 1,6-5,5; p = 0,0009) dentro de la cohorte de desarrollo (n = 321), esta asociación dejó de ser significativa tras controlar otros factores de riesgo (HR 1,54; IC 95%: 0,82-2,92; p = 0,18); la adición de RTG de alto riesgo al modelo no pudo justificarse sobre la base de la prueba del cociente de log-verosimilitud (p = 0,86).
Aunque no se ha establecido un umbral de riesgo concreto por debajo del cual los pacientes con DSP no deban recibir un DAI, los autores demostraron que la puntuación tenía un excelente valor predictivo negativo en pacientes cuyo riesgo de arritmias ventriculares a 5 años se estimaba en menos del 5%. De este modo, los autores consideran que esta herramienta puede ayudar a guiar la toma de decisiones sobre la implantación de DAI para la prevención primaria, respaldando un enfoque de estratificación del riesgo basado en el gen.
Comentario
La desmoplaquina (DSP) es una proteína desmosómica crucial para la adhesión celular en los cardiomiocitos, codificada por el gen DSP. Las variantes patogénicas en este gen pueden causar miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC) y, con frecuencia, afectan el ventrículo izquierdo (VI), presentándose con o sin compromiso del ventrículo derecho. Estudios recientes han identificado una forma particular de miocardiopatía relacionada con DSP, caracterizada por fibrosis extensa en el ventrículo izquierdo y un alto riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo muerte súbita, incluso cuando la fracción de eyección del VI está poco afectada. Actualmente, no hay suficiente evidencia que apoye una estratificación del riesgo precisa ni una toma de decisiones clínicas bien fundamentada para estos pacientes, especialmente en lo que respecta a la prevención primaria de la muerte súbita cardiaca.
El artículo de Carrick y colaboradores desarrolló y validó una calculadora de riesgo para predecir eventos arritmogénicos en portadores de variantes en DSP, utilizando una cohorte de 385 pacientes. Identificaron cinco factores de riesgo clave: sexo femenino, taquicardia ventricular no sostenida, contracciones ventriculares prematuras, fracción de eyección <50% y disfunción ventricular derecha. El modelo mostró una buena discriminación, aunque con una capacidad predictiva positiva moderada.
Sin embargo, hay algunos puntos importantes que merecen un análisis más profundo. En primer lugar, destaca la no inclusión del realce tardío de gadolinio en la calculadora de riesgo. Como ya se ha mencionado, aunque el patrón de RTG de alto riesgo parece asociarse inicialmente a eventos arrítmicos ventriculares sostenidos, pierde significación cuando se ajusta por otros factores de riesgo. Esto se debe probablemente a que la FEVI y el RTG se correlacionan de forma bastante directa entre sí en la miocardiopatía por desmoplaquina, razón por la cual si se introduce la FEVI como predictor se saca el RTG del modelo predictivo. Una característica aparentemente distintiva de la miocardiopatía DSP es el comprimiso desproporcionado del VI, con fibrosis extensa y una propensión arrítmica que superan en gran medida el grado de disfunción ventricular. Dada la importancia del RTG en la caracterización de la fibrosis y el riesgo arritmogénico en diversas miocardiopatías, parece razonable considerar su inclusión en futuras versiones de la herramienta. Teniendo en cuenta que el RTG subepicárdico focal se produce en una fase temprana del proceso de la enfermedad, con progresión posterior a RTG circunferencial, la priorización del RTG como variable continua en futuros estudios puede ayudar a perfeccionar la evaluación del riesgo en estos pacientes.
Por otro lado, el estudio muestra que casi la mitad de los pacientes (46%) caen en la categoría de riesgo intermedio (5-20%). Esto genera dudas sobre la capacidad del modelo para discriminar de manera clara qué pacientes tienen indicación para un DAI en prevención primaria. Si bien parece eficaz en la identificación de aquellos en riesgo bajo o alto, su utilidad en los casos de riesgo intermedio es limitada, dejando un margen significativo para la incertidumbre clínica, particularmente en los casos con indicación más dudosa. Sería interesante evaluar cómo la integración de otros factores, como la presencia de RTG, como anteriormente referido, podría ayudar a refinar la estratificación de riesgo en este grupo intermedio.
Un hallazgo llamativo es que el sexo femenino se asocia con un mayor riesgo de AV en esta población, lo cual es inusual, ya que en otras miocardiopatías el sexo masculino es generalmente un factor de riesgo predominante. Tradicionalmente, el sexo masculino ha sido considerado un marcador pronóstico adverso y se incluye como factor de riesgo menor en los algoritmos de estratificación de la miocardiopatía arritmogénica clásica4. Este resultado podría estar relacionado con las características particulares de la miocardiopatía por desmoplaquina, pero también podría reflejar un posible sesgo de selección. En una revisión de la literartura, un estudio mostró que los pacientes varones tenían una incidencia significativamente mayor de arritmias malignas, insuficiencia cardiaca y muerte cardiaca5. Sin embargo, otros dos grandes estudios sobre la miocardiopatía DSP no encontraron diferencias en la incidencia de arritmias entre sexos6,7. Es posible que un porcentaje importante de varones con variantes en DSP que debutaron con taquicardia ventricular fueran excluidos del registro, lo que sesgaría los resultados hacia una mayor representación de mujeres en riesgo. Este aspecto sugiere que sería útil investigar más a fondo la diferencia en el comportamiento del riesgo según el sexo en esta patología específica.
Finalmente, aunque la herramienta es prometedora, su capacidad discriminativa sigue siendo modesta, similar a otros modelos de riesgo en miocardiopatías. Las variables clásicas utilizadas habitualmente para estimar el riesgo en poblaciones con miocardiopatía dilatada y miocardiopatía arritmogénica parecen ser insuficientes para predecir el riesgo arrítmico en la miocardiopatía DSP. Aunque el estudio de Carrick y colaboradores representa un avance importante en la estratificación del riesgo en pacientes con variantes en DSP, aún queda trabajo por hacer para optimizar su aplicabilidad en la práctica clínica, especialmente en aquellos pacientes con riesgo intermedio. Su utilidad dependerá del juicio clínico y de la integración con otros marcadores de riesgo. Además, la evolución de la enfermedad requiere reevaluaciones periódicas para ajustar la estrategia de manejo, un aspecto que no está contemplado de manera directa en el modelo presentado. Factores como el RTG y las diferencias por sexo merecen una atención más detallada en estudios futuros.
Referencia
A novel tool for arrhythmic risk stratification in desmoplakin gene variant carriers
- Richard T. Carrick, Alessio Gasperetti, Alexandros Protonotarios, Brittney Murray, Mikael Laredo, Iris van der Schaaf, Dennis Dooijes, Petros Syrris, Douglas Cannie, Crystal Tichnell, Nisha A. Gilotra, Chiara Cappelletto, Kristen Medo, Ardan M. Saguner, Firat Duru, Robyn J. Hylind, Dominic J. Abrams, Neal K. Lakdawala, Julia Cadrin-Tourigny, Mattia Targetti, Iacopo Olivotto, Maddalena Graziosi, Moniek Cox , Elena Biagini, Philippe Charron, Paolo Compagnucci, Michela Casella, Giulio Conte, Claudio Tondo, Momina Yazdani, James S. Ware, Sanjay K. Prasad, Leonardo Calò, Eric D. Smith, Adam S. Helms, Sophie Hespe, Jodie Ingles, Harikrishna Tandri, Flavie Ader, Giovanni Peretto, Stacey Peters, Ari Horton, Jessica Yao, Eric Schulze-Bahr, Sven Dittman, Eric D. Carruth, Katelyn Young, Maria Qureshi, Chris Haggerty, Victoria N. Parikh, Matthew Taylor, Luisa Mestroni, Arthur Wilde, Gianfranco Sinagra Marco Merlo, Estelle Gandjbakhch, J. Peter van Tintelen, Anneline S.J.M. te Riele, Perry Elliott, Hugh Calkins, Katherine C. Wu, and Cynthia A. James.
- European Heart Journal, Volume 45, Issue 32, 21 August 2024, Pages 2968–2979.
Referencia
- Richard T. Carrick, Alessio Gasperetti, Alexandros Protonotarios, Brittney Murray, Mikael Laredo, et al. A novel tool for arrhythmic risk stratification in desmoplakin gene variant carriers. European Heart Journal (2024) 45, 2968–2979
- Zeppenfeld, K.; Tfelt-Hansen, J.; de Riva, M.; Winkel, B.G.; Behr, E.R.; Blom, N.A.; Charron, P.; Corrado, D.; Dagres, N.; de Chillou, C.; et al. 2022 ESC Guidelines for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Developed by the Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. Heart J. 2022, 43, 3997–4126.
- Gasperetti, A, Carrick, R, Protonotarios, A. et al. Long-Term Arrhythmic Follow-Up and Risk Stratification of Patients With Desmoplakin-Associated Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Adv. 2024 Mar, 3 (3).
- Corrado, D.; Link, M.S.; Calkins, H. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Engl. J. Med. 2017, 376, 61–72.
- Bariani, R.; Cason, M.; Rigato, I.; Cipriani, A.; Celeghin, R.; De Gaspari, M.; Bueno Marinas, M.; Mattesi, G.; Pergola, V.; Rizzo, S.; et al. Clinical Profile and Long-Term Follow-up of a Cohort of Patients with Desmoplakin Cardiomyopathy. Heart Rhythm 2022, 19, 1315–1324.
- Smith, E.D.; Lakdawala, N.K.; Papoutsidakis, N.; Aubert, G.; Mazzanti, A.; McCanta, A.C.; Agarwal, P.P.; Arscott, P.; DellefaveCastillo, L.M.; Vorovich, E.E.; et al. Desmoplakin Cardiomyopathy, a Fibrotic and Inflammatory Form of Cardiomyopathy Distinct from Typical Dilated or Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation 2020, 141, 1872–1884.
- Wang, W.; Murray, B.; Tichnell, C.; Gilotra, N.A.; Zimmerman, S.L.; Gasperetti, A.; Scheel, P.; Tandri, H.; Calkins, H.; James, C.A. Clinical Characteristics and Risk Stratification of Desmoplakin Cardiomyopathy. EP Eur. 2022, 24, 268–277.
