La enfermedad de Danon es una enfermedad multisistémica hereditaria con un patrón de herencia ligada a X producida por variantes genéticas en LAMP2. La afectación cardiaca es especialmente grave en varones y se asocia al desarrollo de miocardiopatía hipertrófica de debut en la infancia o adolescencia con mala evolución que condiciona el pronóstico vital en caso de no recibir un trasplante cardiaco.
El RP-A501 es el primer tratamiento diseñado para modificar la progresión miocárdica de la enfermedad mediante terapia génica. Dicha terapia contiene una copia sana de un gen con la principal isoforma cardiaca del gen LAMP2 y un vector viral (adenovirus asociado serotipo 9, AAV9) que libera dicha carga en los miocardiocitos permitiendo corregir el déficit enzimático.
El artículo presenta los primeros resultados de un ensayo fase clínico fase I abierto y no aleatorizado en el que 7 pacientes varones con enfermedad de Danon y afectación miocárdica con edades comprendidas entre los 11 y 21 años recibieron una única dosis del fármaco de estudio. Entre los pacientes incluidos, se administraron dos dosis del fármaco del estudio y se evaluaron diversas opciones de tratamientos inmunomoduladores asociados a la infusión que incluían: corticoides, tacrolimus, sirolimus o rituximab. Se evaluaron la seguridad del fármaco y resultados preliminares sobre eficacia.
Respecto a la seguridad, cabe destacar que uno de los pacientes que recibió el fármaco de estudio presentó un evento adverso significativo que incluía microangiopatía trombótica, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda que requirió hemodiálisis de forma temporal con una resolución completa del cuadro a las 4 semanas del inicio y que los investigadores concluyeron como posiblemente asociado al fármaco. Los otros 6 pacientes presentaron eventos adversos de menor entidad como miopatía esquelética, arritmias o elevación de transaminasas, especialmente en los primeros meses tras la infusión.
Al finalizar el seguimiento y tras 4,5 años de seguimiento, todos los pacientes estaban vivos y solamente uno de ellos había requerido trasplante cardiaco 5 meses tras la infusión. Dicho paciente es el mismo que presentó el cuadro de insuficiencia renal y microangiopatía trombótica descrito en el párrafo previo, también es el único paciente que presentó disfunción sistólica en la ecocardiografía basal (FEVI 32%).
En los 6 pacientes restantes, se observó la expresión miocárdica del transgen mediante biopsia endomiocárdica a los 12 meses y en 5 de los 6 pacientes en los meses 24 y 36. En dicho grupo de pacientes se observó una reducción de la masa miocárdica del 23%, de los niveles basales de troponina I del 84% y de los niveles basales de NT-proBNP del 57%, así como una mejoría de los síntomas relacionados con insuficiencia cardiaca evaluados mediante NYHA y KCCQ.
Los autores concluyen que la infusión única de RP-A501 fue segura, asociada a la expresión del gen y con signos de mejoría clínica. En la actualidad está en marcha un ensayo fase II con dicho fármaco.
Comentario
Los tratamientos basados en terapia génica llevan décadas alimentando la esperanza de pacientes que sufren multitud de enfermedades hereditarias graves sin tratamiento. Sin embargo, su aplicación en la práctica clínica está siendo más complicada de lo inicialmente previsto principalmente por las limitaciones para introducir de forma segura el gen deficitario en el órgano diana. Esta barrera es especialmente importante en el caso del corazón por el riesgo de lesión miocárdica asociada. El RP-A501 es el primer tratamiento utilizado en humanos que utiliza terapia génica dirigida al miocardio para tratar una enfermedad miocárdica hereditaria.
El aspecto más importante de todo ensayo fase I y en particular en ensayos de terapia génica es valorar su seguridad. A pesar de que el fármaco fue bien tolerado por la gran mayoría de pacientes con la utilización concomitante de tratamientos inmunomoduladores, es llamativa la aparición de un efecto adverso clínicamente relevante en uno de los pacientes que obligará sin duda a afinar la selección de pacientes para futuros ensayos, así como a modular los esquemas de inmunomodulación.
Sin duda alguna, el aspecto más positivo del ensayo fue la confirmación in vivo de la expresión miocárdica del transgen de forma sostenida, así como la mejoría de biomarcadores y síntomas en el grupo de pacientes que completó el estudio y que suponen una esperanza para las familias con enfermedad de Danon. Será de especial interés observar si dichos beneficios se mantienen en el tiempo a largo plazo y confirman su potencial efecto como tratamiento modificador de la enfermedad.
Los resultados del presente estudio aportan información de gran utilidad sobre los posibles riesgos y beneficios de una gran familia de tratamientos de terapia génica que actualmente están en fases más precoces de investigación clínica para tratar otras miocardiopatías hereditarias como la miocardiopatía arritmogénica por PKP2 (RP-A601), la miocardiopatía hipertrófica por MYBPC3 (TN-201) o la miocardiopatía dilatada por BAG3 (REN-001).
Referencia
Phase 1 study of AAV9.LAMP2B gene therapy in Danon disease
- Barry Greenberg, Matthew Taylor, Eric Adler, Steven Colan, David Ricks, Paul Yarabe, Pavan Battiprolu, Gaurav Shah, Kinnari Patel, Matthew Coggins, Susanna Carou-Keenan, Jonathan D. Schwartz, Joseph W. Rossano.
- N Engl J Med. Published online November 18, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2412392.
