Los antagonistas del receptor mineralocorticoide han demostrado reducir la mortalidad en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IAM) con insuficiencia cardiaca (IC) asociada, pero no está claro el beneficio de su uso rutinario tras un IAM.
El CLEAR SYNERGY es un ensayo clínico multicéntrico con un diseño factorial 2 x 2, que aleatorizó pacientes con IAM sometidos a angioplastia a recibir o bien colchicina frente a placebo, o bien espironolactona frente a placebo. En el caso de espironolactona, se definieron dos objetivos primarios: compuesto de muerte cardiovascular (CV) o desarrollo o empeoramiento de IC, evaluado como número total de eventos; y el compuesto de IAM, ictus, IC o mortalidad CV, evaluado según un análisis de “tiempo hasta el evento”. Se analizó también la seguridad de espironolactona. Los resultados con colchicina se presentan por separado, también como artículo en NEJM.
Se incluyeron 7.062 pacientes de 104 hospitales en 14 países, de los cuales 3.537 recibieron espironolactona y 3.525 placebo. El primer evento coprimario ocurrió en 1,7% de pacientes-año en el grupo espironolactona frente al 2,1% en el grupo placebo, con una mediana de seguimiento de 3 años (hazard ratio [HR] ajustado por riesgo competitivo para mortalidad no CV 0,91; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,69-1,21; p=0,51). El segundo objetivo coprimario ocurrió en un 7,9% de pacientes en el grupo de espironolactona, en comparación con 8,3% en el grupo placebo (HR 0,96; IC 95%: 0,81-1,13; p=0,60). 255 pacientes del brazo de espironolactona (7,2%) tuvieron efectos adversos significativos, siendo 241 (6,8%) en el grupo placebo.
Los autores concluyen que, en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia, espironolactona no reduce el compuesto de mortalidad cardiovascular, desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardiaca.
Comentario
La inhibición farmacológica del eje renina-angiotensina-aldosterona con IECA mejora el pronóstico de pacientes con infarto de miocardio1. Es conocido que los niveles de aldosterona se asocian con mayor mortalidad tras un IAM2. Los antagonistas de aldosterona han demostrado reducir la mortalidad en pacientes con IC y FEVI reducida, constituyéndose como piedra angular de su manejo3. Recientemente se ha demostrado su beneficio en pacientes con IC y FEVI conservada o ligeramente reducida, en el estudio FINEARTS-HF4. Eplerenona demostró mejorar los resultados en pacientes con infarto que además tuvieran FEVI reducida e insuficiencia cardiaca (estudio EPHESUS)5. A pesar de la evidencia actual, no queda claro si el uso rutinario de antialdosterónicos mejora el pronóstico en pacientes que sufren un IAM.
El CLEAR aparece como el ensayo que intenta responder a esta hipótesis, con un diseño factorial 2 x 2 comparando espironolactona frente a placebo y colchicina frente a placebo. La aleatorización fue 1:1:1:1 y se realizó en las primeras 72 horas tras el intervencionismo coronario percutáneo. Representa el ensayo con la mayor inclusión de pacientes con infarto tratados con estos fármacos, con un total de 7.062 pacientes. Esta parte del blog tratará sobre los resultados con espironolactona, publicado como artículo en New England Journal of Medicine (NEJM) e independiente de los resultados con colchicina.
Inicialmente se incluyeron solo pacientes con infarto y elevación del ST (IAMEST), modificándose posteriormente el protocolo para aumentar la tasa de reclutamiento, incluyendo pacientes con IAMSEST más alguna característica de alto riesgo: niveles de troponina >200 veces el límite superior de la normalidad, fracción de eyección menor al 45%, diabetes mellitus, edad mayor a 60 años, haber tenido un infarto previo y enfermedad multivaso (definida como al menos 50% de estenosis de una segunda arteria coronaria epicárdica).
Se definieron los siguientes objetivos secundarios: desarrollo de primer episodio o empeoramiento de IC, arritmias ventriculares o muerte por causa CV, evaluado mediante análisis de “tiempo hasta el evento”. Los objetivos de seguridad incluyeron hiperpotasemia (>5,5 mmol/l), compuesto de muerte por causa renal, diálisis, trasplante renal o caída del filtrado glomerular al menos del 40%.
De los pacientes incluidos, 3.537 recibieron espironolactona y 3.525 placebo. Ambos grupos fueron homogéneos en cuanto a las características basales. La edad media fue de 60 años, hubo un bajo porcentaje de mujeres (20%) y más del 95% eran de raza caucásica. 9% de pacientes habían presentado un infarto previo, menos del 1% tenía IC previa y un 18% eran diabéticos. La práctica totalidad de los pacientes tuvieron infartos sin IC (99% Killip I), y el 95% habían presentado IAMEST, con solo un 5% de IAMSEST de alto riesgo, según lo definido previamente. El tratamiento farmacológico al alta fue similar en los dos grupos (antiagregantes, IECA/ARA-II, estatinas).
En cuanto a los endpoints primarios, lo primero que se observa es una baja proporción de eventos en el seguimiento en ambos grupos. Para el primer objetivo coprimario (compuesto de muerte CV o desarrollo o empeoramiento de IC), hubo 183 eventos en el grupo de espironolactona (1,7%) y 220 en el grupo de placebo (2,1%), sin diferencias significativas entre ambos grupos (HR ajustado por riesgo competitivo para muerte no CV 0,91; IC 95%: 0,69-1,21; p=0,51). En el caso del segundo endpoint coprimario (tiempo hasta muerte CV, IAM, ictus o desarrollo/empeoramiento de IC) se notificaron 280 eventos en el grupo de espironolactona (7,9%) y 294 en el grupo placebo (8,3%), y de igual modo sin diferencias estadísticamente significativas (HR 0,96; IC 95% 0,81-1,13; p=0,60).
Es interesante comprobar que el desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardiaca fue menor en el brazo de espironolactona respecto a placebo (1,6% frente al 2,4%, con una reducción del riesgo del 23%), aunque sin significancia estadística en el análisis de riesgo competitivo (HR 0,77; IC 95%: 0,51-1,16).
Por lo que respecta a los objetivos de seguridad, espironolactona mostró una mayor tasa de efectos secundarios respecto a placebo: hiperpotasemia que obligó a la suspensión del fármaco (1,1% en el grupo espironolactona frente al 0,6% en el grupo placebo; p=0,01), y ginecomastia (2,3% frente al 0,5%; p<0,001).
Los autores sugieren que, a pesar de no haber demostrado una reducción en la mortalidad con espironolactona en pacientes posinfarto, se reducen los eventos de insuficiencia cardiaca con este fármaco, como han sugerido diversos ensayos previos. Una posible explicación es la baja incidencia de eventos de forma global, debido principalmente al mejor manejo de los pacientes con IAM, en lo que se refiere a técnicas de angioplastia y tratamiento médico. Este fenómeno puede reducir la potencia de los ensayos para encontrar diferencias si hablamos de mortalidad, algo similar a lo que ocurrió con finerenona en el FINEARTS-HF, que demostró reducción de eventos de IC sin mejorar la mortalidad.
Como limitaciones del estudio, destacaría en primer lugar la baja incidencia de eventos respecto a lo esperado, a pesar del significativo tamaño muestral. Como se ha comentado previamente, esto aumenta la probabilidad de error tipo beta y, por tanto, se reduce la potencia estadística del estudio. Segundo, la proporción de mujeres y de otras razas es baja, lo que no es representativo de la población general que padece un IAM, y por ende los resultados podrían no ser extrapolables. Por último, debido al diseño factorial 2 x 2, los efectos secundarios de la colchicina podrían haber influido en la decisión del participante de dejar de tomar espironolactona. Esto podría explicar, en parte, la tasa más alta de lo esperado (28%) de personas que abandonaron espironolactona, lo que probablemente contribuyó a una menor probabilidad de encontrar diferencias entre ambos grupos.
Referencia
Routine spironolactone in acute myocardial infarction
- S.S. Jolly, M.-A. d’Entremont, B. Pitt, S.F. Lee, R. Mian, J. Tyrwhitt, S. Kedev, G. Montalescot, J.H. Cornel, G. Stanković, R. Moreno, R.F. Storey, T.D. Henry S.R. Mehta, M. Bossard, P. Kala, R. Bhindi, B. Zafirovska, P.J. Devereaux, J. Eikelboom, J.A. Cairns, M.K. Natarajan, J.D. Schwalm, S.K. Sharma, W. Tarhuni, D. Conen, S. Tawadros, S. Lavi, V. Asani, D. Topic, W.J. Cantor, O.F. Bertrand, A. Pourdjabbar, and S. Yusuf, for the CLEAR investigators.
- N Engl J Med. 2024 Nov 17. DOI: 10.1056/NEJMoa2405923.
Bibliografía
- The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
- Beygui F, Collet J-P, Benoliel J-J, et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2006; 114:2604-10.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.
- Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2024; 391: 1475-85.
- Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21.
