La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara y grave, caracterizada por un remodelado progresivo de la vasculatura pulmonar. A pesar de los avances en el tratamiento médico en las últimas décadas, la morbimortalidad sigue siendo elevada, lo que justifica la necesidad de nuevos fármacos que actúen sobre los mecanismos moleculares responsables del remodelado patológico de los vasos pulmonares.
El sotatercept, un inhibidor de la señalización de las activinas, representa una nueva alternativa terapéutica distinta a los vasodilatadores tradicionales que actúa uniéndose a miembros pro-proliferativos de la familia del factor de crecimiento transformante β (como las activinas), con el objetivo de frenar el remodelado vascular pulmonar. En los ensayos clínicos PULSAR (fase II) y STELLAR (fase III), así como en análisis post hoc de los mismos, el sotatercept ha demostrado su eficacia en pacientes con HAP bajo tratamiento de base estable mejorando significativamente la hemodinámica pulmonar (presión, complianza o resistencia vascular pulmonar), los niveles de NT-proBNP, la distancia en la prueba de 6 minutos, el tiempo hasta la muerte o el empeoramiento clínico o métricas ecocardiográficas de remodelado de cavidades derechas.
En el ZENITH, ensayo clínico en fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se analizó la eficacia del sotatercept en pacientes con HAP en situación funcional avanzada (clase funcional III-IV de la OMS), en riesgo alto (puntuación en la escala pronóstica REVEAL Lite 2 ≥9) y con resistencias vasculares pulmonares ≥5 unidades Woods que estaban recibiendo el máximo tratamiento tolerado para la HAP. El objetivo primario del estudio fue el compuesto de tiempo hasta muerte por cualquier causa, trasplante pulmonar u hospitalización ≥24 horas por empeoramiento de la HAP. Los objetivos secundarios incluyeron elementos individuales del primario, así como cambios en la escala pronóstica REVEAL, en el NT-proBNP, en la presión arterial pulmonar media, resistencias vasculares pulmonares, gasto cardiaco, clase funcional, distancia en la prueba de los 6 minutos y cuestionarios de calidad de vida.
La población incluida tenía una edad media de 55 años, eran predominantemente mujeres (71%), con largo tiempo de diagnóstico de la HAP (7,2±5,6 años) y altamente tratados (76% en triple terapia y 62% con bomba de infusión de prostaciclina). Como corresponde a una población de muy alto riesgo, presentaban una distancia recorrida en la prueba de 6 minutos muy reducida (270,3±104,8 metros), unos valores de NT-proBNP muy elevados (3603,1±4101,2 pg/ml), severidad hemodinámica (presión arterial pulmonar media 57 ± 13,4 mmHg; resistencias vasculares pulmonares 11±5,1 unidades Wood) y bajo gasto cardiaco (2,6±0,6 lpm).
El ensayo clínico se terminó prematuramente tras un análisis interino del objetivo primario que mostró eficacia. El objetivo primario (al menos uno de los elementos que lo conformaban) ocurrió en el 17,4% de los pacientes tratados con sotatercept frente al 54,7% con placebo (hazard ratio 0,24 [0,13-0,43]; p<0,001). La muerte por cualquier causa ocurrió en el 8,1% del grupo de sotatercept y el 15,1% de placebo; el trasplante pulmonar en el 1,2% y 7,0%; y la hospitalización por empeoramiento de hipertensión pulmonar en el 9,3% y 50%, respectivamente. El resto de los objetivos secundarios también mejoraron en el grupo de sotatercept, aunque no se analizó la significación estadística comparada con placebo por no haberse alcanzado la requerida (p<0,0021) en el análisis interino del primer objetivo secundario de supervivencia global según la metodología estadística usada. El fármaco fue bien tolerado, los efectos adversos más frecuentes de sotatercept fueron la epistaxis y las telangiectasias (todas reportadas cutáneas).
Comentario
El ensayo clínico ZENITH demuestra de nuevo la eficacia del fármaco antirremodelado sotatercept para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en un nuevo escenario de esta patología: una población con HAP con tratamiento vasodilatador máximo tolerado (y altamente tratada), con un estado funcional muy avanzado y una situación de alto riesgo de la patología. De hecho, este estudio fue terminado tempranamente tras observarse en un análisis interino el descenso en un 76% del objetivo primario compuesto de mortalidad por cualquier causa, trasplante pulmonar o ingreso por empeoramiento de la HAP.
Una de las fortalezas de este ensayo es que, contrariamente a otros estudios en HAP donde el objetivo primario es hemodinámico (cambio en resistencias vasculares pulmonares) o funcional (cambio en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos) o clínico (mejoría de clase funcional de la OMS), este consistía en un compuesto de eventos clínicos mayores. Otro elemento que destaca de este estudio, que realmente es compartido con los ensayos pivotales fase II y III (PULSAR y STELLAR, respectivamente), es que en todos los estudios se trataba de una población con largo tiempo de enfermedad y altamente tratada (casi 2/3 de la población con infusión de bomba de prostaciclina) y, a pesar de ello, el sotatercept produjo un beneficio adicional muy significativo estadística y clínicamente. Además, los autores resaltan que el hecho de haber terminado prematuramente el ensayo por razones éticas debido al beneficio observado en el análisis interino disminuyó la potencia estadística de objetivos secundarios como la supervivencia global o libre de trasplante por disminución del número potencial de eventos al disminuir el tiempo del estudio. En este mismo sentido, se observó una mejoría en diversos objetivos secundarios de escala REVEAL, NT-proBNP, hemodinámicos, clase funcional y distancia en la prueba de los 6 minutos, que aunque no fueron sometidos a comparación estadística frente a placebo por lo previo, fueron de magnitud al menos similar a lo observado en el ensayo STELLAR. El perfil de seguridad durante la duración del estudio fue bueno y similar a lo reportado en los ensayos clínicos previos. Entre sus efectos adversos más frecuentes y ya conocidos destacan el aumento de la hemoglobina por su carácter eritropoyético, la trombocitopenia idiosincrásica, los sangrados en su mayoría leves e independientes de la trombocitopenia, y telangiectasias reportadas como cutáneas en su totalidad en este estudio.
El sotatercept es un compuesto molecular que actúa por un mecanismo diferente a los disponibles actualmente, ejerciendo un efecto antirremodelado en la vasculatura pulmonar al mejorar el equilibrio entre factores pro- y antiproliferativos de la vía de la familia del factor de crecimiento transformante β. Reduce las resistencias vasculares pulmonares por un descenso directo de presiones pulmonares, sin efecto sobre el gasto cardiaco, a diferencia de los fármacos vasodilatadores disponibles hasta la fecha. Probablemente por estas características distintivas este compuesto molecular pueda producir un beneficio adicional tan marcado en pacientes con HAP altamente tratados. Actualmente se está desarrollando un cambio de paradigma en el tratamiento de la HAP con la introducción en el arsenal terapéutico de nuestros pacientes de estos nuevos compuestos antirremodelado como el sotatercept o los inhibidores de los receptores tirosina quinasa como el seralutinib que pretenden revertir, al menos parcialmente, el remodelado vascular pulmonar anómalo de los pacientes con HAP y con ello frenar la progresión de esta patología, que actualmente sigue siendo incurable. A pesar de los resultados tan prometedores de estos compuestos, son imprescindibles datos de eficacia y seguridad a largo plazo y en situación de vida real para poder establecer las indicaciones, contraindicaciones, regímenes de tratamiento y de vigilancia de efectos adversos en nuestros pacientes con HAP.
Referencia
Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death
- Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, H. Ardeschir Ghofrani, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg‑Maitland, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron B. Waxman, Victor M. Moles, Laurent Savale, Carmine Dario Vizza, Stephan Rosenkranz, Yaru Shi, Barry Miller, Harald S. Mackenzie, Samuel S. Kim, Maria Jose Loureiro, Mahesh J. Patel, Joerg Koglin, Alexandra G. Cornell, and Marius M. Hoeper, for the ZENITH Trial Investigators.
- N Engl J Med. 2025 Mar 31. doi:10.1056/NEJMoa2415160. Online ahead of print.
