Las variantes de tipo truncamiento en filamina C (FLNCtv) se han identificado como una causa infrecuente pero relevante de miocardiopatía arritmogénica (MCA). Estas variantes se asocian a formas graves de enfermedad con elevado riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita cardiaca (MSC). La heterogeneidad fenotípica entre portadores dificulta la identificación de predictores de riesgo fiables y complica la toma de decisiones clínicas, especialmente en cuanto a la indicación de desfibriladores automáticos implantables (DAI) como medida de prevención primaria.
El estudio de Gigli y colaboradores aborda este vacío al caracterizar el perfil de riesgo arrítmico de los portadores de FLNCtv, identificar factores asociados con MSC y arritmias ventriculares mayores (MVA) —como fibrilación ventricular, taquicardia ventricular sostenida o intervenciones del DAI— y desarrollar un modelo predictivo para la estratificación del riesgo. Se trata de un estudio retrospectivo, internacional y multicéntrico con 308 pacientes (mediana de edad 45 años [rango intercuartílico 33-56 años], 48% mujeres). Durante una mediana de seguimiento de 34 meses, el 19% presentó MSC/MVA, con una incidencia de 4 eventos por cada 100 personas-año, mayor en el primer año. El riesgo fue más alto en probandos y en portadores con fenotipo positivo, frente a familiares y fenotipo negativo.
Se identificó un modelo predictivo de riesgo con base en cinco variables: edad, sexo masculino, síncope previo, taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Este modelo demostró una buena capacidad de discriminación y calibración para estimar el riesgo de MSC y MVA, con un área bajo la curva de 0,76 a los 12 meses y de 0,78 a los 72 meses. La validez del modelo se confirmó mediante métodos de bootstrapping y validación cruzada internos. Un hallazgo clave fue que la relación entre la FEVI y el riesgo de MSC/MVA no fue lineal: los pacientes con una FEVI mayor al 58 % presentaron un riesgo significativamente menor. Sin embargo, al analizar la FEVI como una variable lineal o con un umbral del 45%, no se encontró una asociación significativa con el riesgo arrítmico.
Los autores concluyen que los portadores de FLNCtv, especialmente con fenotipo positivo, presentan un alto riesgo de MSC/MVA. El modelo predictivo propuesto representa una herramienta útil para la estratificación del riesgo y la toma de decisiones compartida sobre la implantación preventiva de un DAI. Sin embargo, subrayan la necesidad de una validación externa en futuras investigaciones.
Comentario
A diferencia de otros genes altamente malignos asociados a la MCA, como LMNA (lamin A/C), PLN (fosfolamban) o DSP (desmoplakina), que ya cuentan con calculadoras específicas para estimar el riesgo arrítmico, en los portadores de FLNCtv los factores de riesgo que predisponen a MSC/AVM no están claramente definidos. El estudio de Gigli y colaboradores supone un avance importante en este campo, al aportar una mejor comprensión del perfil de riesgo en estos pacientes. Su contribución más destacada es el desarrollo y validación interna de un modelo predictivo de riesgo de MSC/AVM. Basado en variables clínicas de fácil acceso, este modelo mejora la identificación de pacientes con riesgo elevado y puede ayudar a optimizar la indicación de DAI como medida preventiva.
La identificación de la relación no lineal entre la FEVI y el riesgo arrítmico es otro hallazgo destacable. Contrariamente a la creencia tradicional de que a menor FEVI, mayor riesgo, los autores observaron que el riesgo disminuye significativamente para valores de FEVI >58%, pero no hubo diferencias significativas entre valores menores a ese umbral. Cuando la FEVI se evaluó como efecto lineal o como variable categórica con un umbral del 45%, no se asoció significativamente con el resultado del estudio. Este hallazgo tiene importantes implicaciones clínicas, ya que sugiere que la FEVI por sí sola puede no ser un predictor suficiente de riesgo arrítmico en esta población y que se deben considerar otros factores en la toma de decisiones. Por otro lado, la presencia de fibrosis miocárdica detectada por realce tardío en resonancia se asoció a mayor riesgo en el análisis univariado, pero no se mantuvo como predictor en el modelo multivariable y, por ello, no fue incluida en el modelo predictivo. Finalmente también se remarca la importancia de fenotipo: en los pacientes con fenotipo positivo pero sin AVM al momento del diagnóstico, el modelo predictivo mostró resultados consistentes con los observados en la cohorte general; en cambio, la baja tasa de eventos arrítmicos en pacientes portadores sin manifestaciones clínicas o estructurales evidentes sugiere que el riesgo basal es limitado en ausencia de afectación fenotípica, si bien se recomienda un seguimiento clínico y por imagen de forma periódica.
No obstante, el estudio también presenta algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo, lo que lo hace susceptible a sesgos de selección y de información. Aunque los autores utilizaron métodos estadísticos para minimizar el impacto de los datos faltantes, la naturaleza retrospectiva del estudio limita la capacidad de establecer relaciones causales. En segundo lugar, el estudio incluyó principalmente pacientes de raza blanca, lo que limita la generalización a otras poblaciones. En tercer lugar, aunque el modelo predictivo mostró una buena validación interna, los autores reconocen la necesidad de una validación externa en una cohorte independiente que proporcione robustez y aplicabilidad en la práctica clínica diaria.
A pesar de sus limitaciones y de que aún se requiere validación externa, este estudio marca un avance importante en la forma en que evaluamos el riesgo arrítmico en personas con FLNCtv. El modelo predictivo propuesto, basado en cinco variables clínicas clave —edad, sexo, síncope, TVNS y FEVI—, ofrece una herramienta más precisa que los enfoques tradicionales centrados únicamente en la función ventricular. Esto no solo mejora la identificación de pacientes que realmente se beneficiarían de un DAI, sino que también impulsa una medicina más personalizada, eficiente y orientada al uso racional de los recursos en salud cardiovascular.
Referencia
Arrhythmic risk stratification of carriers of filamin C truncating variants
- Filamin C Registry Consortium; Gigli M, Stolfo D, Barbati G, Graw S, Chen SN, Merlo M, Medo K, Gregorio C, Dal Ferro M, Paldino A, Perotto M, Peter van Tintelen J, Te Riele ASJM, Baas AF, Wilde AM, Amin AS, Houweling AC, Elliott P, Cannie D, Michels M, Schoonvelde SAC, Prasad S, Tayal PU, Yazdani M, Morris-Rosendahl D, Garcia-Pavia P, Cabrera-Romero E, Bauce B, Pilichou K, Fatkin D, Johnson R, Judge DP, Foil KL, Heymans S, Verdonschot JAJ, Stroeks SLVM, Lakdawala NK, Anisha P, O'Neill M, Shoemaker MB, Roden DM, Calkins H, James CA, Murray B, Parikh VN, Ashley EA, Reuter C, Imazio M, Canepa M, Ameri P, Song J, Sinagra G, Taylor MRG, Mestroni L.
- JAMA Cardiol. 2025;10(4):359-369.
