La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardiaca genética más frecuente. Aunque el fenotipo obstructivo concentra la mayoría de las opciones terapéuticas actuales, hasta un 30-40% de los pacientes presentan formas no obstructivas, pudiendo asociar una alta carga de síntomas y con elevada limitación funcional.
En este contexto, las opciones terapéuticas son limitadas y no existen fármacos aprobados específicamente para la MCH no obstructiva. El inhibidor selectivo de la miosina cardiaca mavacamten ha demostrado eficacia en la MCH obstructiva, reduciendo gradientes y mejorando síntomas y capacidad funcional. Sin embargo, su papel en la MCH no obstructiva era desconocido.
El ensayo clínico aleatorizado, fase III, internacional, doble ciego, controlado con placebo, ODYSSEY-HCM, evaluó la eficacia y seguridad de mavacamten en este escenario. Se incluyeron 580 pacientes sintomáticos con MCH no obstructiva (NYHA II-III), aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir mavacamten (n=289) (comenzando a 5 mg por día y ajustado hasta un máximo de 15 mg por día en base a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) o placebo (n = 291) (con ajuste simulado de dosis) durante 48 semanas. Los criterios de inclusión exigieron una FEVI ≥60% y gradientes <30 mmHg en reposo y <50 mmHg con provocación.
Los dos objetivos primarios fueron el cambio en el consumo máximo de oxígeno (VO₂ pico) y en la puntuación del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS).
La edad media de los pacientes fue de 56±15 años, y el 46% eran mujeres. Tras 48 semanas los resultados fueron:
- El cambio en VO₂ pico fue de +0,52 ml/kg/min con mavacamten frente a +0,05 ml/kg/min con placebo (diferencia 0,47; IC 95%: −0,03 a 0,98; p=0,07).
- La mejoría en KCCQ-CSS fue de 13,1 puntos con mavacamten frente a 10,4 con placebo (diferencia 2,7; IC 95%: −0,1 a 5,6; p=0,06).
Respecto a biomarcadores, mavacamten redujo más el NT-proBNP (−287 frente a −146 ng/l; p = 0,04), mientras que en troponina I ultrasensible se observó solo una tendencia sin alcanzar significación. La seguridad fue un aspecto relevante: la fracción de eyección <50% se observó en el 21,5% de los pacientes tratados frente al 1,7% en placebo. Esta depresión de la función sistólica revirtió tras suspender el fármaco en la mayoría de los casos (todos menos tres recuperaron FEVI ≥50%). La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue más frecuente con mavacamten (14,6% frente al 5,2%), al igual que la discontinuación definitiva (5,2% frente al 2,8%). El abandono global del ensayo fue del 8,6%.
En conclusión, en pacientes con MCH no obstructiva, mavacamten no resultó en una mejora significativamente mayor en el consumo pico de oxígeno o en la disminución de los síntomas que el placebo.
Comentario
Durante los últimos años, los pacientes con MCH obstructiva están viviendo una revolución en el diagnóstico y tratamiento de su enfermedad: desde los mecanismos genéticos hasta un tratamiento específico dirigido a la inhibición de la miosina cardiaca, el mavacamten. Este fármaco demostró en el ensayo EXPLORER-HCM ser eficaz para aliviar la carga de síntomas y mejorar la calidad de vida de quienes no respondían al tratamiento de primera línea (betabloqueantes o calcioantagonistas con o sin disopiramida)¹.
En la MCH no obstructiva, los datos iniciales del ensayo de fase II MAVERICK-HCM habían despertado cierto optimismo². La reducción observada en NT-proBNP y la tendencia a descensos en hs-cTnI sugerían un posible alivio del estrés parietal miocárdico, generando la expectativa de que pudiera traducirse en beneficio clínico.
Lamentablemente, el ensayo clínico ODYSSEY-HCM confirma algo que muchos intuían: la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva es un fenotipo complejo y heterogéneo para el que todavía no disponemos de un tratamiento avalado por un ensayo clínico aleatorizado. Por tanto, mientras el manejo de esta entidad continúa apoyándose en estrategias clásicas como diuréticos y betabloqueantes, y en la paciencia de pacientes y clínicos que esperan alternativas más efectivas, conviene plantearse algunas cuestiones de fondo.
1. ¿Qué entendemos realmente por MCH no obstructiva?
El ensayo incluyó pacientes sintomáticos que cumplían los criterios diagnósticos clásicos de MCH según guías estadounidenses y europeas, sin gradientes significativos, y tras descartar fenocopias como la amiloidosis por transtiretina. Llama la atención que solo el 40,1% de los pacientes en el grupo de mavacamten y el 46,4% en el de placebo presentaban antecedentes familiares clínicos de MCH, correspondiendo el resto a formas esporádicas. Este dato sugiere que bajo la etiqueta de ‘no obstructiva’ se englobó una población heterogénea, donde conviven verdaderas formas genéticas con otras posiblemente secundarias.
Los autores no profundizan en este aspecto, pero resulta lógico pensar que una terapia mecanística dirigida a la hipercontractilidad sarcomérica y a la eficiencia energética del cardiomiocito no consiga modificar los resultados cuando la población de estudio presenta una heterogeneidad etiológica tan marcada. Es posible que los motivadores resultados de EXPLORER-HCM y la ambición del propio ensayo hayan precipitado unas expectativas que no se han cumplido.
De cara al futuro, parece necesario estratificar mejor a los pacientes en próximos ensayos, incorporando herramientas como la genética y la imagen avanzada (RMN, strain) para seleccionar a aquellos con más probabilidad de beneficiarse de un abordaje mecanístico de la contractilidad miocárdica.
2. ¿Existen subgrupos que puedan beneficiarse?
Como señaló el propio doctor Milind Desai en la presentación de los resultados en el último Congreso Europeo de Cardiología, el análisis de subgrupos abre una pequeña ventana de esperanza. Aunque los resultados globales fueron negativos, parece haber señales de posible beneficio en pacientes más jóvenes, en clase funcional NYHA II y en quienes presentan escasa disfunción diastólica. Estos hallazgos, aunque exploratorios y no concluyentes, podrían orientar futuros ensayos con criterios de selección más estrictos y centrados en fenotipos más homogéneos.
3. ¿Es la inhibición de la miosina la estrategia adecuada?
La fisiopatología de la MCH no obstructiva es compleja y no necesariamente dominada por la hipercontractilidad sarcomérica, como ocurre en la forma obstructiva. Factores como la disfunción diastólica, las alteraciones de la bioenergética celular, la isquemia microvascular o la fibrosis parecen desempeñar un papel central. En este sentido, es legítimo preguntarse si la inhibición de la miosina es la estrategia más adecuada. De hecho, ensayos preliminares con nuevos ‘mitótropos’ dirigidos a mejorar la eficiencia energética del miocardio han mostrado resultados prometedores en la MCH no obstructiva³⁻⁴.
En definitiva, ODYSSEY-HCM no logra confirmar el beneficio clínico de mavacamten en la MCH no obstructiva. Aunque las reducciones de NT-proBNP sugieren un impacto biológico, este no se traduce en mejoría de síntomas ni capacidad funcional. Lejos de ser un fracaso absoluto, el estudio nos recuerda que la MCH no obstructiva constituye una entidad propia, heterogénea y compleja, que aún carece de una estrategia terapéutica validada.
El viaje continúa: la ‘odisea’ de encontrar un tratamiento eficaz para estos pacientes está lejos de terminar. El reto ahora es estratificar mejor, identificar subgrupos candidatos y explorar nuevas dianas fisiopatológicas que permitan transformar la esperanza en resultados tangibles.
Referencia
Mavacamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy
- Milind Y. Desai, Anjali T. Owens, Theodore Abraham, Iacopo Olivotto, Pablo Garcia-Pavia, Renato D. Lopes, Perry Elliott, Fabio Fernandes, Nicolas Verheyen, Lars Maier, Benjamin Meder, Olga Azevedo, Hiroaki Kitaoka, Kathy Wolski, Qiuqing Wang, Wael Jaber, Lisa Mitchell, Jonathan Myers, Thomas Rano, Zhiqun Gong, Yue Zhong, Suzanne Carter-Bonanza, Victoria Florea, Ron Aronson, and Steven E. Nissen.
- N Engl J Med. 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2505927.
Bibliografía
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- Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG, Bhattacharya M, Choudhury L, Edelberg JM, et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020. 2;75(21):2649-2660. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.064.
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