La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave con una alta morbimortalidad. Una de sus principales características es el remodelado progresivo de la vasculatura pulmonar. A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento, en el momento actual, su mortalidad sigue siendo alta.
En los últimos años ha aparecido una nueva vía terapéutica en la HAP y el primer fármaco de esta familia es el sotatercept. Este fármaco es un inhibidor de la señalización de las activinas que actúa uniéndose a miembros pro-proliferativos de la familia del factor transformante beta (TGF-β). De este modo, el sotatercept frena el remodelado arterial adverso que ocurre en la HAP. Ya se disponen de los resultados de dos ensayos clínicos de fase III con este fármaco (STELLAR y ZENITH), ambos con resultados positivos.
Recientemente se ha publicado en New England Journal of Medicine los resultados del estudio HYPERION en el que se analiza el efecto de sotatercept en pacientes con HAP del grupo I de reciente diagnóstico. Se trata de un ensayo clínico de fase III. Los criterios de inclusión son:
- Pacientes con HAP del grupo I (excluyendo pacientes con HAP por VIH, veno-oclusiva, hipertensión portal o con comorbilidades importantes).
- Pacientes con clase funcional II o III.
- Menos de un año desde el diagnóstico de HAP. Esto es el punto clave del ensayo, ya que, a diferencia de los ensayos previos, lo que se evalúa es el inicio precoz del fármaco.
El objetivo primario fue un combinado de empeoramiento clínico, muerte por cualquier causa, hospitalización por HAP, septostomía auricular, trasplante pulmonar o empeoramiento en el test de los 6 minutos.
En un inicio se pretendía reclutar un total de 444 pacientes. Sin embargo, los buenos resultados del estudio ZENITH obligaron a detener el ensayo antes de llegar a ese objetivo. En total se aleatorizaron 320 pacientes. La edad media de la población fue de 56 años (algo mayor que la de estudios previos) y el 66% tenían alguna comorbilidad. Por lo tanto, comparado con estudios previos, la muestra estudiada se asemeja más a los pacientes de la práctica clínica real. Respecto al tratamiento, la mayoría de los pacientes (72%) se encontraban en doble terapia (inhibidor de la fosfodiesterasa 5 y antagonista de los receptores de la endotelina).
Debido al fin precoz del ensayo, el seguimiento medio de los pacientes fue de 13 meses. El objetivo primario ocurrió en un 10,6% de los pacientes con sotatercept y en un 36,9% de los pacientes del grupo placebo (p<0,001). Esta diferencia se dio principalmente por el empeoramiento en el test de los 6 minutos del grupo placebo. También hubo diferencias en el número de pacientes que precisaron ingreso hospitalario. El NNT (número necesario a tratar) fue de solo 5 pacientes.
Una cuestión importante en un nuevo fármaco como este es la seguridad. En este ensayo, los principales eventos adversos de sotatercept fueron las epistaxis (31,9%) y las telangectasias (26,2%). Al igual que en estudios previos, se vio que los pacientes con sotatercept presentaban más trombopenia y un aumento en las cifras de hemoglobina. También se describió un aumento significativo de las hemorragias. Solo en un 3% de los pacientes fue necesario retirar el fármaco por efectos secundarios.
Comentario
Este es el primer ensayo clínico que evalúa el uso de sotatercept en fases precoces del tratamiento de la HAP. Al igual que se hace en la insuficiencia cardiaca, se postula que el inicio del tratamiento con 3 fármacos para la HAP (actuando sobre diferentes mecanismos fisiopatológicos) puede ser beneficioso para el paciente. Aunque este estudio ha sido positivo, hay varias consideraciones importantes que debemos de tener en cuenta:
- La interrupción precoz del ensayo clínico ha hecho que el tiempo de seguimiento de los pacientes sea escaso, solamente de un año. A día de hoy, no tenemos suficiente información sobre el uso prolongado de sotatercept (más allá de un año). Teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes van a recibir la terapia por periodos largos de tiempo, se necesita dicha información antes de generalizar la triple terapia de inicio.
- Hay dudas sobre la importancia de los efectos secundarios a largo plazo. La aparición de telangiectasias y sangrados más allá del primer año pueden limitar el beneficio del uso de sotatercept, en especial en aquella población con un mejor perfil de riesgo de la HAP.
- En este ensayo se excluyeron a pacientes con comorbilidades importantes (especialmente cardiacas). También hay que tener en cuenta que solo se incluyeron pacientes con HAP del grupo I. Por lo tanto, se desconoce la eficacia del tratamiento en estos grupos de pacientes, lo que puede limitar su uso.
En conclusión, sotatercept supone una nueva arma en el arsenal terapéutico de la HAP. Sus beneficios son claros, más teniendo en cuenta la comodidad posológica (inyección subcutánea cada 3 semanas). A día de hoy no está claramente establecido en qué momento iniciar su uso. Este ensayo abre la puerta a su uso desde el inicio del tratamiento de la HAP. Sin embargo, como hemos comentado, antes de poder establecer de rutina esta estrategia se necesitan datos a más largo plazo.
Referencia
Sotatercept for pulmonary arterial hypertension within the first year after diagnosis
- McLaughlin, Vallerie V., Marius M. Hoeper, David B. Badesch, et al.
- N Engl J Med 2025;393:1599-1611.
Bibliografía
- Humbert, Marc, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. New England Journal of Medicine 392, n.o 20 (2025): 1987-2000. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415160.
- Hoeper, Marius M., David B. Badesch, H. Ardeschir Ghofrani, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. New England Journal of Medicine 388, n.o 16 (2023): 1478-90. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2213558.
- Preston, Ioana R., David Badesch, Hossein-Ardeschir Ghofrani, et al. A Long-Term Follow-up Study of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Interim Results of SOTERIA. European Respiratory Journal 66, n.o 1 (2025): 2401435. https://doi.org/10.1183/13993003.01435-2024.
