Ensayo clínico fase II, internacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que se aleatorizaron en proporción 1:1:1 a pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR) a recibir, cada 4 semanas, infusiones de coramitug 10 mg/kg o 60 mg/kg o placebo durante 52 semanas con un seguimiento posterior de seguridad de 12 semanas más.
En total, fueron seleccionados 104 pacientes (mediana de edad 77 años, RIC 73-81 años) pertenecientes a 30 centros de 10 países diferentes. La mayoría de ellos tenían ATTR wild type (87,5%). Los pacientes seleccionados debían tener, además de diagnóstico confirmado de ATTR: un grosor del septo interventricular ≥12 mm; clase funcional NYHA II o III; NT-proBNP ≥650 pg/ml (o >1000 pg/ml si tenían fibrilación auricular); capacidad para caminar entre 150 y 450 metros en el test de la marcha de 6 minutos (6MWT); y un filtrado glomerular ≥25 ml/min/1,73m2. La inmensa mayoría de los pacientes eran varones (93,3%) y estaban recibiendo en ese momento tratamiento modificador de la enfermedad con tafamidis (83,7%) o inhibidores de la síntesis de TTR (patisirán o vutrisirán; 6,7%).
El objetivo primario del ensayo fue evaluar, tras 52 semanas de tratamiento, los cambios en los niveles de NT-proBNP y en la distancia recorrida en el 6MWT entre los grupos que recibieron coramitug con respecto al grupo placebo. Además, se evaluaron objetivos secundarios de eficacia y seguridad. Los de eficacia incluyeron: cambios en el strain longitudinal global por ecocardiografía, en los niveles plasmáticos de troponina I ultrasensible, en el cuestionario sobre estado clínico funcional Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) y en el volumen extracelular por cardiorresonancia magnética. Por su parte, los de seguridad incluyeron: eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, tiempo hasta mortalidad por todas las causas y número de eventos cardiovasculares (incluyendo hospitalizaciones de causa cardiovascular o visitas urgentes por insuficiencia cardiaca) hasta la semana 64 del seguimiento.
En comparación con placebo, el grupo de pacientes que recibió coramitug 60 mg/kg mostró una reducción estadísticamente significativa en los niveles de NT-proBNP a las 52 semanas respecto al basal, con una reducción del 48% (ratio 0,52; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,35–0,78; p=0,0017). Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de NT-proBNP con la dosis de 10 mg/kg ni tampoco con ninguna de las dos dosis de coramitug al evaluar el cambio en la distancia recorrida en el 6MWT respecto a placebo (aunque se apreció tendencia positiva con la dosis de 60 mg/kg). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los objetivos secundarios, aunque algunos parámetros ecocardiográficos, como el índice de volumen latido, mejoraron de forma estadísticamente significativa en el grupo de coramitug 60 mg/kg.
Los autores concluyen que coramitug, a dosis de 60 mg/kg semanal, además de ser bien tolerado, demostró una mejoría significativa en un biomarcador validado de progresión de enfermedad (como es el NT-proBNP) en pacientes con ATTR.
Comentario
La ATTR es una miocardiopatía infiltrativa que se caracteriza por el depósito extracelular de fibrillas insolubles de transtirretina mal plegada como consecuencia de mutaciones puntuales (ATTR variante) o, más frecuentemente, del propio envejecimiento (ATTR wild type), siendo en la actualidad la forma más habitual de amiloidosis cardiaca.
La aceptación de criterios diagnósticos no invasivos para esta forma de amiloidosis cardiaca, unido a los avances en técnicas de imagen y al aumento de la sospecha diagnóstica en base a la identificación precoz las denominadas red flags, han permitido aumentar de forma muy significativa el número de casos diagnosticados, especialmente en grupos poblaciones concretos (sobre todo los de mayor edad) y en escenarios clínicos determinados (como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada).
Este creciente diagnóstico, a su vez, ha motivado en los últimos años la progresiva y esperanzadora aparición de fármacos específicos que han posibilitado la mejoría clínica y pronóstica de estos pacientes a través de principios activos dirigidos frente a determinados puntos de la cascada amiloidogénica. De esta forma, los tratamientos específicos se clasifican en tres grupos: los supresores de la síntesis de TTR (como patisirán o vutrisirán); los estabilizadores de las fibrillas amiloides (como tafamidis o acoramidis); y los eliminadores de los depósitos de TTR.
Actualmente, las terapias aprobadas para la práctica clínica incluyen fármacos supresores y/o estabilizadores, que han demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la morbimortalidad residual de estos pacientes continúa siendo elevada, especialmente cuando el inicio del tratamiento se produce en fases avanzadas de la enfermedad, haciendo necesaria la aparición de terapias que contribuyan a eliminar los depósitos de TTR.
En este sentido, cobran especial relevancia los datos aportados por este ensayo clínico fase II ya que, además de demostrar que coramitug 60 mg/kg es una terapia segura y bien tolerada, pone de manifiesto la eficacia del fármaco a la hora de reducir los niveles de NT-proBNP, que es un reconocido biomarcador pronóstico de la enfermedad.
En el ensayo fase I, con un total de 21 pacientes, coramitug ya mostró un perfil de seguridad favorable para ATTR variante. Hay que destacar que coramitug es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se dirige frente a un epítopo específico de la TTR que queda expuesto en las formas mal plegadas, pero se encuentra oculto en la forma nativa tetramérica de la TTR. De esta manera, favorece la eliminación de las formas mal plegadas y los agregados amiloides a través de mecanismos inmunomediados.
Hay que tener en cuenta que la mayoría de los pacientes incluidos en el ensayo se encontraban ya recibiendo tratamiento modificador de la enfermedad, lo cual aporta aún mayor valor a la reducción del NT-proBNP evidenciada en el grupo que recibió coramitug 60 mg/kg. Además, en este grupo se evidenció también mejoría significativa en diferentes parámetros ecocardiográficos, que podrían estar indicando un remodelado cardiaco favorable con mejoría a nivel de función sistólica, diastólica y hemodinámica en estos pacientes.
Para el otro objetivo primario evaluado, el cambio en la distancia recorrida en el 6MWT, no se encontraron diferencias significativas. En este sentido, factores como la edad avanzada de los pacientes y el hecho de que la mayoría tenían basalmente una buena clase funcional (NYHA II), podrían estar jugando un papel importante. Además, los autores apuntan que, probablemente, con un seguimiento más prolongado podrían haberse evidenciado tales diferencias ya que los cambios funcionales aparecerían a posteriori de los cambios en los biomarcadores.
Entre los objetivos secundarios de eficacia no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Posiblemente, parte de estos resultados tengan relación con las limitaciones del estudio en cuanto al análisis de estas variables secundarias. En el caso del strain longitudinal global se reportaron errores sistemáticos en su medición, lo cual imposibilitó el análisis posterior de estos datos. Asimismo, hubo pérdida de registros de valores del volumen extracelular medido por cardiorresonancia magnética, limitando de esta forma la capacidad de evidenciar diferencias significativas entre los grupos.
A estas limitaciones, hay que añadir otras como el relativamente pequeño tamaño muestral, el corto tiempo de seguimiento o la infrarrepresentación del sexo femenino o de pacientes jóvenes en el ensayo.
No obstante, el coramitug demostró, a las dosis testadas, resultar seguro, con buena tolerancia y sin datos de toxicidad ni mayores eventos cardiovasculares con respecto a placebo. Esto resulta tranquilizador teniendo en cuenta la posibilidad teórica que existe de que terapias basadas en anticuerpos frente al amiloide puedan desencadenar reacciones inflamatorias exageradas o comprometer la función miocárdica, especialmente en corazones gravemente infiltrados.
En definitiva, la aparición de este tipo de terapias eliminadoras de TTR como coramitug abre una puerta a la esperanza para mejorar definitivamente el pronóstico de los pacientes con ATTR ya que, si bien es cierto que las terapias disponibles actualmente son capaces de reducir la producción de amiloide y enlentecer la progresión de la enfermedad, no son capaces de eliminar el daño ya producido. Queda por determinar en fases investigadoras más avanzadas si realmente estas terapias tienen cabida en el tratamiento habitual de los pacientes con ATTR y, de ser así, bajo qué estrategia concreta y en qué momento de la evolución de la enfermedad.
Referencia
- Marianna Fontana, Pablo García-Pavía, Martha Grogan, Sanjiv J Shah, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Arnt V Kristen, Michelle Z Lim-Watson, Brian Malling, Soumitra Kar, Manjunatha Revanna, Nitasha Sarswat, Kenichi Tsujita, Kevin M Alexander, Mathew S Maurer.
- Circulation. 2026 Jan 27;153(4):214-225.
Bibliografía
- Suhr OB, Grogan M, Silva AM da, Karam C, Garcia-Pavia P, Drachman B, et al. PRX004 in variant amyloid transthyretin (ATTRv) amyloidosis: results of a phase 1, open-label, dose-escalation study. Amyloid [Internet]. 2025;32(1):14–21. Available from: https://doi.org/10.1080/13506129.2024.2420809
