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Cardiología hoy | Blog

Este contenido tiene más de 1 año de antigüedad. Dado que es posible que se haya generado nueva evidencia científica sobre el tema, recomendamos buscar artículos más recientes en nuestra web y en otras fuentes de referencia. Recordamos que las opiniones vertidas en este blog corresponden a los autores de los artículos y no necesariamente reflejan la posición de la SEC.

LCZ696: inhibición de neprilisin junto valsartán, un cambio de paradigma. Estudio PARADIGM-HF

12 septiembre 2014
Dr. Rafael Vidal Pérez
Cardiología Hoy

El estudio PARADIGM-HF compara el nuevo fármaco LCZ696 (inhibidor del receptor angiotensina-neprilisin) con enalapril en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA II-IV) con fracción de eyección reducida, para evaluar su capacidad de reducción de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización.

Los autores de este estudio partían de que en investigaciones previas el enalapril mejoraba la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. 

La metodología planteada fue la siguiente: ensayo doble ciego donde se aleatorizaron 8.442 pacientes con insufiencia cardiaca de clase II,III o IV y una fracción de eyección de 40% o menos, a recibir o bien LCZ696 (a una dosis de 200 mg dos veces al día) o enalapril (a una dosis de 10 mg dos veces al día), junto con la terapia que se recomienda actualmente en estos pacientes. El objetivo primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insufiencia cardiaca, pero el ensayo estaba diseñado para detectar la diferencia en las tasas de muerte por causa cardiovascular.

Los resultados comunicados fueron los siguientes: el ensayo se tuvo que detener prematuramente, de acuerdo a reglas preespecificadas, tras una mediana de seguimiento de 27 meses, porque el límite para un beneficio extremadamente claro con LCZ696 se había superado. En el momento del cierre del estudio, el objetivo primario había ocurrido en 914 pacientes (21,8%) en el grupo LCZ696, y 1.117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril (hazard ratio en el grupo LCZ696 0,80; intervalo de confianza [IC] 95% 0,73-0,87; P<0,001). Un total de 771 pacientes (17,0%) que recibieron LCZ696 y 835 pacientes (19,8%) que recibieron enalapril murieron (hazard ratio para muerte por cualquier causa 0,84; IC 95% 0,76-0,93; P<0,001); de estos pacientes, 558 (13,3%) y 693 (16,5%) respectivamente, murieron por causas cardiovasculares (hazard ratio 0,80; IC95% 0,71-0,89; P<0,001). Si se comparaba con enalapril, LCZ696 también redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca por 21% (P<0,001) y disminuyó los síntomas y las limitaciones físicas por insuficiencia cardiaca (P=0,001). El grupo de LCZ696 tuvo mayores proporciones de pacientes con hipotensión y angioedema no importante, pero menores proporciones de empeoramiento renal, hiperpotasemia y tos, en comparación con el grupo de enalapril.

Ante estos resultados los autores concluyeron que el LCZ696 fue superior al enalapril en la reducción del riesgo de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Comentario

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han sido el pilar del tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida durante cerca de 25 años, por sus efectos de reducción de la mortalidad. En cambio, el efecto de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) sobre la mortalidad ha sido inconsistente y por eso se recomendaba su uso primariamente cuando los pacientes tenían efectos secundarios por IECA (principalmente tos). Estudios posteriores con betabloqueantes y antagonistas de los receptores mineralcorticoides añadidos a IECA resultaron en descensos progresivos del riesgo de muerte del 30-35% y 22-30% respectivamente. Esta evolución del tratamiento de la insuficiencia cardiaca se muestra de una forma muy interesante e interactiva en el siguiente enlace que acompaña al artículo (Paradigm Shifts in Heart Failure Therapy — A Timeline).

El neprilisin, una endopeptidasa neutral, degrada varios péptidos vasoactivos endógenos, que incluyen péptidos natriuréticos, bradiquinina, y adrenomedulin. La inhibición del neprilisin incrementa los niveles de estas sustancias, contrarrestando la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la vasoconstricción, retención de sodio, y remodelado maladaptativo. La inhibición combinada del sistema renina-angiotensina y neprilisin tiene unos efectos que han sido superiores a cualquier aproximación individual en estudios experimentales, pero en ensayos clínicos, la combinación de la inhibición ECA y neprilisin se asoció con angiodema importante. En cambio el LCZ696, que consiste en el inhibidor de neprilisin que se llama sacubitril (AHU377) y el ARA-II valsartán, fue diseñado para minimizar el riesgo de angiodema serio. En pequeños ensayos con pacientes de hipertensión e insuficiencia cardiaca preservada, se había visto que LCZ696 tenía efectos hemodinámicos y neurohormonales que eran mayores que los del ARAII solo. Como se refiere en el texto del artículo, estamos ante un fármaco similar al omapatrilat pero esta vez con resultados favorables al inhibir distintas moléculas y emplear una posología más adecuada de dos dosis diarias.

En un editorial acompañante al artículo, Mariell Jessup, dice que este ensayo PARADIGM-HF bien puede representar un nuevo umbral para la esperanza en los pacientes con insuficiencia cardiaca; y que los esfuerzos para diseñar nuevas farmacoterapéuticas, que explotan nuestro conocimiento en aumento al respecto de las vías fisiopatológicas, están llevando a un incremento de usos en el campo clínico.

Otro elemento a destacar de este estudio es su propia difusión, bastante curiosa. Fármaco misterioso sin nombre comercial aún, hotline del congreso europeo 2014 (domingo 31 de agosto), que se presenta a la prensa un día antes (sábado 30 de agosto) de su presentación en el congreso. La prepublicación en NEJM un día antes de la sesión de hotline, se presenta con 3 elementos online: artículo gratis en PDF, editorial, una perspectiva del uso tratamientos en insuficiencia cardiaca y, por último, el domingo ya tenemos un vídeo de 5 expertos grabado durante el congreso (PARADIGM-HF — The Experts' Discussion); no contentos con ello, el jueves 4 de septiembre los autores del ensayo participan en un chat en Twitter organizado por @NEJM bajo el hashtag #NEJMchat. Aún habrá quien diga que esto no está cambiando… Como diría alguien: yo me bajo del tren o mejor nos subimos todos.

Mucho futuro y discusión nos espera con este fármaco, esperando que su administración no sea tan compleja como está resultando con otros fármacos. ¿Vamos a dejar de ofrecer un beneficio de reducción del 20% en mortalidad en una población como esta? Me costará creer que tengamos problemas para su administración, pero ya veremos.

Referencia

Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure

  • John J.V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, Michael R. Zile, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees.
  • N Engl J Med 2014; 371:993-1004.

Clinical Trial Registration

  • Unique identifier: NCT01035255. 
  • Investigadores del estudio PARADIGM-HF.

Advertencia

CARDIOLOGÍA HOY es el blog de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), un foro abierto sobre actualidad médico-científica. Los contenidos publicados en este blog están redactados y dirigidos exclusivamente a profesionales de la salud. Las opiniones vertidas en este blog corresponden a los autores de los artículos y no necesariamente reflejan la opinión de la SEC. El Grupo Jóvenes Cardiólogos de la SEC no aceptará artículos y comentarios al margen de este contexto formativo y de actualización de las evidencias clínicas.


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Sobre el autor

Dr. Rafael Vidal Pérez

Dr. Rafael Vidal Pérez

Estudios y Premio Extraordinario en Medicina en la Universidad de Santiago de Compostela (USC) (2002). Premio Nacional Fin de Carrera (2002). Doctor en Medicina por la USC. Residencia de cardiología en el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Exsecretario del Comité de Residentes de la SEC. Actualmente es cardiólogo de la Unidad de Imagen Cardiaca del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña; miembro del e-committe European Society of Cardiology. Twitter: @rafavidalperez.

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