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Interacción entre AINE y aspirina: compitiendo por COX-1

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La seguridad de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la aspirina es desconocida. El objetivo de este estudio fue comparar la seguridad de combinar AINE con aspirina a baja dosis.

Este análisis del ensayo PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen) incluyó a 23.953 pacientes con artritis reumatoide u osteoartritis con elevado riesgo cardiovascular aleatorizándolos a celecoxib, ibuprofeno o naproxeno. Los resultados incluyeron un combinado de eventos cardiovasculares adversos mayores, muerte no cardiovascular, eventos gastrointestinales o renales y los componentes del combinado. Se utilizó un modelo de Cox de riesgos proporcionales en los pacientes con AINE estratificado por uso de aspirina y seguido de un ajuste por propensity score. Se utilizó un análisis de Kaplan-Meier para comparar la probabilidad acumulada de eventos.

Tomados sin aspirina, el naproxeno y el ibuprofeno presentaron un mayor riesgo para el objetivo primario combinado comparados con celecoxib (riesgo relativo [RR] 1,52; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,22-1,90, p < 0,001; RR 1,81; IC 95%: 1,46-2,26; p < 0,001, respectivamente). Comparado con el celecoxib, el ibuprofeno presentó más eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) (p < 0,05), y tanto ibuprofeno como naproxeno tuvieron más eventos gastrointestinales (p < 0,001) y renales (p < 0,05). Tomados con aspirina, el ibuprofeno tuvo un mayor riesgo del objetivo combinado comparado con el celecoxib (RR 1,27; IC 95%: 1,06-1,51; p < 0,01), que no fue significativamente mayor con naproxeno (RR 1,18; IC 95%: 0,98-1,41; p = 0,08). Entre los pacientes con aspirina, los MACE fueron similares según el AINE, y comparado con el celecoxib, el ibuprofeno presentó más eventos gastrointestinales y renales (p < 0,05), mientras que el naproxeno tuvo más eventos gastrointestinales (p < 0,05) sin diferencias en los eventos renales. Se obtuvieron unos resultados similares en los análisis de Kaplan-Meier ajustados.

El celecoxib presenta un perfil de seguridad más favorable que el naproxeno o el ibuprofeno en pacientes sin tratamiento con aspirina. La aspirina atenúa la ventaja en seguridad del celecoxib, aunque el celecoxib se asocia con menos eventos gastrointestinales que el ibuprofeno o el naproxeno y menos eventos renales que el ibuprofeno.

Comentario

La aspirina es en la actualidad un fármaco indispensable en el tratamiento y la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. Su mecanismo de acción es ampliamente conocido, inhibiendo la ciclooxigenasa 1 (COX-1) de forma que se bloquea la síntesis de tromboxano A2. Los AINE tienen un mecanismo de acción común, inhibiendo tanto la COX-1 como la COX-2, y son de amplio uso en múltiples enfermedades inflamatorias, en especial de forma crónica en artritis. Dada la alta prevalencia de las enfermedades, el uso concomitante de ambos fármacos es muy frecuente, y ya que ambos tienen un mecanismo de acción en las mismas rutas metabólicas, el perfil de seguridad de su uso conjunto supone un tema que preocupa a la comunidad médica.

Múltiples estudios han demostrado que los AINE presentan importantes efectos secundarios gastrointestinales y renales; además de ello, pueden presentar un aumento de complicaciones cardiovasculares al disminuir el efecto de la aspirina.

Dado que este efecto parece ser mediado por la competición por la inhibición de la COX-1, los autores analizan el efecto en los MACE, eventos renales y gastrointestinales del uso de aspirina (inhibidor selectivo COX-1) con tres AINE: ibuprofeno (no selectivo COX-2 > COX-1), naproxeno (no selectivo COX-1 > COX-2) y celecoxib (selectivo COX-2).

Para ello, realizan un análisis del estudio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen) comparando los efectos de cada uno de los fármacos tanto en pacientes con aspirina como sin aspirina, ajustándolo por propensity score matching.

En cuanto a los pacientes sin tratamiento con aspirina, el celecoxib presenta un mejor perfil de seguridad frente a naproxeno o ibuprofeno, tanto en el objetivo combinado como comparado con ibuprofeno, menos eventos cardiovasculares y menos gastrointestinales y renales que naproxeno e ibuprofeno. En pacientes con aspirina, el ibuprofeno presentó un mayor riesgo del objetivo combinado comparado con el celecoxib, que no se observó con naproxeno. En cuanto a eventos cardiovasculares no se observó una clara diferencia entre los tres AINE, pero sí un mayor riesgo de eventos gastrointestinales y renales con ibuprofeno y solo gastrointestinales con naproxeno.

Este estudio nos aporta datos suplementarios en cuanto a la seguridad de diferentes AINE en conjunción con aspirina, aunque los resultados obtenidos han de tomarse con cautela por las múltiples limitaciones del estudio.

En primer lugar, aunque se realizó una estratificación en la aleatorización en función de tratamiento previo con aspirina, este subanálisis no fue preespecificado. Además de ello el uso de propensity score para ajustar el grupo control no parece adecuado, ya que asume que ciertos pacientes sin tratamiento con aspirina deberían estarlo en función de su propensión, cosa que no parece plausible en un ensayo clínico y que podría producir sesgos significativos. Asimismo, las dosis de AINE que recibían los pacientes eran bajas-moderadas, por lo que no podrían realizarse extrapolaciones a dosis más altas ni a tratamientos a largo plazo.

Los datos de este subanálisis nos invitan a tomarlos como generadores de hipótesis en cuanto a un mejor perfil de seguridad de el celecoxib en pacientes tratados con aspirina, que aunque discreto y limitado a efectos gastrointestinales y renales, podría ser beneficioso en algún perfil de paciente de alto riesgo. Sin embargo, estos datos deberían ser confirmados por un ensayo clínico que generase evidencia suficiente como para apoyar su uso clínico con seguridad.

Se pueden realizar también dos reflexiones en cuanto al uso de AINE en pacientes con enfermedad cardiovascular: 1) el mejor AINE es una pauta tan corta como sea posible y con dosis tan bajas como sean posibles y 2) se deben investigar nuevos analgésicos, que actúen por rutas metabólicas distintas, que permitan tratar a pacientes cardiovasculares que tomen aspirina.

Referencia

Effect of Aspirin Coadministration on the Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen

  • Grant W. Reed, Mouin S. Abdallah, Mingyuan Shao, Kathy Wolski, Lisa Wisniewski, Neville Yeomans, Thomas F. Lüscher, Jeffrey S. Borer, David Y. Graham, M. Elaine Husni, Daniel H. Solomon, Peter Libby, Venu Menon, A. Michael Lincoff and Steven E. Nissen.
  • Journal of the American College of Cardiology Apr 2018, 71 (16) 1741-1751. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.036

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