Estudio retrospectivo sueco realizado entre 2010-2016 que intenta valorar en un servicio de cardiología la aplicabilidad de los resultados de PARADIGM-HF en una población del “mundo real”.
Estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) que vivían dentro del área de influencia del Hospital Universitario de Umeå (Suecia) entre enero de 2010 y marzo de 2016, hospital que atiende a una población urbana y rural mixta con aproximadamente 150.000 residentes, con un servicio de cardiología único. A pesar de que sacubitrilo-valsartán ha mostrado resultados prometedores en el ensayo PARADIGM-HF, no se sabe la aplicabilidad de sus resultados para una población del “mundo real”, de ahí la importancia de este estudio.
Un total 3.636 pacientes fueron tratados por IC, de los cuales 2.029 permanecían vivos en marzo de 2016. De estos, 1.924 (95%) tuvieron al menos una ecocardiografía realizada, de los cuales 622 tenían fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% y 401 tenían FEVI ≤ 35% (20%) en el último examen. Se aplicaron los principales criterios PARADIGM-HF, de tal modo que 95 pacientes cumplieron con todos los criterios de inscripción y, por lo tanto, fueron elegibles para tratamiento con sacubitrilo-valsartán, lo que corresponde al 5% de la población total con IC y al 24% de la población con una fracción de eyección ≤ 35%.
Los pacientes elegibles para sacubitrilo-valsartán en la población de Umeå se caracterizaron por ser más mayores (73,2 ± 10,3 frente a 63,8 ± 11,5 años; p < 0,001), tener una presión arterial sistólica más alta (128 ± 17 frente a 122 ± 15 mmHg; p < 0,001) y una frecuencia cardiaca más elevada (77 ± 17 frente a 72 ± 12 lpm; p < 0,001) que la población PARADIGM-HF. En la cohorte sueca, más pacientes tuvieron fibrilación auricular (51,6% frente al 36,2%; p = 0,002), más tratamiento con antagonistas de los receptores mineralocorticoides (70,5% frente al 54,2%; p = 0,002) y más dispositivos como el desfibrilador implantable (23,3% frente al 14,9%; p = 0,04) y la terapia de resincronización cardiaca (18,9% frente al 7,0%; p < 0,001).
Este estudio sueco concluye que solo el 24% de los pacientes diagnosticados con IC en su entorno, en su “mundo real”, y con una fracción de eyección reducida (< 35%) era elegible para sacubitrilo-valsartán; estos pacientes eran significativamente mayores (casi 10 años mayores) que la población PARADIGM-HF.
Comentario
La IC es una de las principales causas de ingreso hospitalario y muerte en personas mayores. Aunque la terapia estándar de la IC (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], betabloqueantes y antagonista de los receptores mineralcorticoides) reduce el riesgo de muerte y la hospitalización por IC hasta en un 10-37%, la mortalidad sigue siendo elevada. Por eso, la llegada a nuestro “arsenal” farmacológico de la combinación sacubitrilo-valsartán (inhibidor de la angiotensina-neprilisina) nos ofrece nuevas posibilidades. A modo de resumen, cabe indicar que el sacubitrilo aumenta los péptidos natriuréticos, causando vasodilatación y diuresis, mientras que el valsartán bloquea el receptor de angiotensina II tipo 1, reduciendo la vasoconstricción, la retención de sodio y agua y la hipertrofia cardiaca.
En el estudio PARADIGM-HF, un total de 8.442 pacientes con IC y fracción de eyección (FE) reducida se asignaron al azar a enalapril o sacubitrilo-valsartán. Sacubitrilo-valsartán redujo el endpoint primario (muerte cardiovascular o las hospitalizaciones por IC) en un 20%. El ensayo se suspendió temprano, después de una mediana de seguimiento de 27 meses, debido a una reducción del 16% en el riesgo de muerte por cualquier causa. Tanto la Food and Drug Administration como la Agencia Europea de Medicamentos han aprobado sacubitrilo-valsartán en una indicación más amplia que los criterios de inclusión PARADIGM-HF.
Sacubitrilo-valsartán es un gran avance en el tratamiento de la IC que debe utilizarse en pacientes que cumplen los criterios de inclusión del estudio PARADIGM-HF. Desde el punto de vista económico (aspecto siempre importante a la hora de introducir un fármaco), el número limitado de pacientes elegibles probablemente no represente una gasto importante, ya que se calcula que una cuarta parte de los pacientes con IC y FE reducida en un entorno real cumplen claramente los criterios de inclusión del PARADIGM-HF. Para el resto del 75% de la población de IC y FE reducida, los datos son menos claros. Este estudio resalta el problema central de la validez de los ensayos clínicos para los pacientes del mundo real. Subraya que un estudio reciente que aplicó los estrictos criterios principales de PARADIGM-HF mostró que el 21% de la población de IC y FE reducida era elegible para sacubitrilo-valsartán, datos que son bastante similares a los obtenidos en este estudio sueco (24%).
Los autores del trabajo resaltan que uno de los principales problemas de validez del PARADIGM-HF es la FEVI tan baja (≤ 35%) y las dosis de IECA/ARA-II empleadas. Reflejan que, siguiendo estos estrictos criterios, el 80% de sus pacientes se excluyeron en el proceso de selección, por lo que realizaron un segundo proceso de selección, con pacientes con una FEVI ≤ 40% y empleo de IECA/ARA-II a la mitad de la dosis, de tal manera que ampliaron el número de pacientes elegibles para sacubitrilo-valsartán hasta un 40%, en lugar de solo el 24% de la selección principal. En este estudio, de los 1.924 pacientes con IC, solo 95 (5%) cumplieron todos los criterios de inscripción en el ensayo PARADIGM-HF, resultados similares a un trabajo previo (7% de pacientes), lo que resalta la necesidad de estudios en IC con FE > 40%.
Al comparar las características de los pacientes del estudio sueco con la población PARADIGM-HF, suponen un dato interesante los siguientes hallazgos: los pacientes de este estudio son más mayores (casi 10 años más), con presiones sistólicas más elevadas, con mayor prevalencia de fibrilación auricular y con mayor frecuencia cardiaca. Así pues, la falta de datos sobre la mayoría de los pacientes que vemos en la práctica clínica es un problema real, por lo que estamos limitados a la extrapolación de resultados en una población ligeramente diferente a la que se incluye en los ensayos. En el caso de sacubitrilo-valsartán, será esencial realizar estudios de la vida real (fase IV) para averiguar cómo responden realmente los pacientes con IC que encontramos en la práctica clínica.
Referencia
- Norberg H, Bergdahl E, Lindmark K.
- ESC Heart Failure (2018) Published online January 18 DOI: 10.1002/ehf2.12251.
