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Beneficios de enalapril en dosis objetivo frente a dosis por debajo del objetivo

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Análisis post hoc del ensayo clínico SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) en el que se examinó la asociación de dosis por debajo del objetivo (5-10 mg al día) comparado con dosis objetivo (20 mg al día) de enalapril con la mortalidad por todas las causas en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).

En el estudio original, 2.569 pacientes con ICFEr (fracción de eyección menor del 35%) fueron aleatorizados a recibir enalapril titulando dosis hasta 10 mg cada 12 h (n = 1.285) o placebo (n = 1.284). Sin embargo, solamente el 50% de los pacientes llegaron a dosis objetivo de enalapril. El objetivo principal del estudio SOLVD Treatment fue la reducción de muerte por cualquier causa, y se consiguieron diferencias significativas a favor de enalapril (reducción relativa del riesgo 16%; intervalo de confianza (IC) 95%: 5-26%; p = 0,0036).

El objetivo principal de este subestudio era comparar el beneficio que aporta enalapril en los mismos endpoints que el estudio original en función de la dosis de enalapril recibida. Se observó una reducción absoluta del riesgo del 12% del combinado de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte por cualquier causa (HR ajustado 0,68; IC 95%: 0,57-0.81; p < 0,001) con enalapril frente a placebo en aquellos pacientes que recibieron dosis subóptimas de enalapril, y del 9% (HR ajustado 0,70; IC 95%: 0,60-0,81; p > 0,001) a favor de enalapril en los pacientes con dosis tituladas. Además, no hubo diferencias significativas en ninguno de los objetivos entre aquellos que recibieron dosis bajas frente a altas de enalapril. Cabe destacar que los pacientes que recibieron las dosis objetivo de enalapril sí presentaron una reducción significativa de la mortalidad respecto a placebo, pero no los que tomaban dosis por debajo del objetivo.

Los autores concluyen que en los pacientes con ICFEr, los beneficios clínicos de los IECA parecen ser similares tanto en pacientes tratados con dosis por debajo del objetivo como los tratados con dosis objetivo.

Comentario

Existen varios grupos de fármacos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca que han demostrado disminución de la morbilidad y mortalidad en ensayos clínicos aleatorizados. Todas las guías de práctica clínica recomiendan titular estos fármacos hasta las dosis que demostraron beneficio en dichos estudios; sin embargo, no tenemos evidencia sólida sobre el beneficio de estos tratamientos en los pacientes que no alcanzan las dosis recomendadas.

Es habitual en la práctica clínica diaria que nuestros pacientes no alcancen las dosis recomendadas de los fármacos; subanálisis de estudios como el IMPROVE HF o el OPTIMIZE HF evidencian que factores como la TA o la edad limitan la titulación. Por ello resulta del máximo interés conocer los beneficios de estos tratamientos a dosis más bajas que las de los ensayos clínicos.

Este análisis post hoc del estudio SOLVD Treatment (uno de los primeros que demostró el beneficio clínico de los IECA en insuficiencia cardiaca, publicado en 1991) divide los pacientes originales en dos grupos, según consiguieran alcanzar las dosis máximas del tratamiento o no, y compara dentro de cada grupo enalapril frente a placebo. Existen muy pocos ensayos clínicos en los que se comparen dosis bajas de los fármacos con respecto a placebo; de hecho la mayoría de los datos de los que disponemos provienen de estudios post hoc como el que aquí se comenta. Análisis del COMET (carvedilol frente a metoprolol en insuficiencia cardiaca crónica) y del MERIT (metoprolol frente a placebo en insuficiencia cardiaca crónica) demostraron que cualquier reducción de dosis con respecto al objetivo aumentaba el riesgo del evento primario; sin embargo, el beneficio de ambos fármacos con respecto a placebo se mantenía a dosis por debajo del objetivo. Más recientemente, Vardeny et al. realizaron un estudio post hoc del estudio PARADIGM HF analizando a los pacientes en función de la dosis de sacubitrilo/valsartán o enalapril que hubiesen recibido; el estudio demostró también aumento de riesgo con las dosis bajas, pero el beneficio de sacubitrilo/valsartán sobre enalapril fue similar tanto a dosis bajas como altas.

En el estudio que nos ocupa, la dosis por debajo del objetivo no se asoció a reducción de mortalidad (al contrario que en el grupo de dosis objetivo) aunque sí a reducción del combinado de hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte por cualquier causa. Los autores utilizan este último resultado para defender la hipótesis de que los beneficios de los IECA parecen similares en ambos grupos de dosis. En cualquier caso, este estudio apoya (aunque sea solo parcialmente) la hipótesis de que pautar un IECA a dosis bajas es mejor que no pautar nada en los pacientes con ICFEr.

Por otro lado, el estudio compara dentro del grupo tratado con enalapril a los pacientes que tomaron dosis objetivo con aquellos que tomaron dosis por debajo, no hallando diferencias significativas entre ellos en cuanto a ninguno de los endpoints. Este resultado no parece tener gran trascendencia clínica, ya que existen varios ensayos clínicos aleatorizados que han comparado dosis altas con dosis bajas de IECA, con resultados contradictorios. En los estudios ATLAS y HEAAL, tanto lisinopril como losartán a dosis altas demostraron reducción significativa del combinado de hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte por cualquier causa comparado con dosis bajas; en cambio, en el estudio NETWORK con enalapril no se demostraron diferencias en ninguno de los objetivos del estudio.

Gianluigi Savarese y Lars H. Lund comentan en su editorial que los resultados de este estudio deben observarse con cautela. Defienden que, dado que no hubo aleatorización, el análisis observacional solo puede demostrar asociación (no beneficio) y además está sometido a numerosos sesgos de selección y confusión. También destacan que si el objetivo es aplicabilidad en la vida real, sería más útil utilizar datos de registros nacionales o cohortes grandes de pacientes. Otra limitación del estudio es que dado que la población utilizada procede de un ensayo de 1991, la mayoría de los pacientes no estaban tratados con fármacos o terapias no farmacológicas que hoy sabemos que aportan beneficio en la ICFEr.

Para concluir, este análisis post hoc del SOLVD, aunque limitado por su diseño y la muestra utilizada, resalta la importancia del tratamiento con IECA, incluso a bajas dosis, en los pacientes con ICFEr. Realizar estudios aleatorizados que estudien estas dosis comparadas con placebo supone un problema ético, pues los fármacos han demostrado ya disminución de la mortalidad. Como bien decían los autores del editorial, probablemente el camino pase por utilizar datos de registros multicéntricos de vida real, que podrían proporcionar información en poblaciones actuales con un gran número de pacientes incluidos.

Referencia

Similar clinical benefits from below-target and target dose enalapril in patients with heart failure in the SOLVD Treatment trial

  • Phillip H. Lam, Daniel J. Dooley, Gregg C. Fonarow, Javed Butler, Deepak L. Bhatt, Gerasimos S. Filippatos, Prakash Deedwania, Daniel E. Forman, MichelWhite, Ross D. Fletcher, Cherinne Arundel, Marc R. Blackman, Chris Adamopoulos, Ioannis E. Kanonidis, Inmaculada B. Aban, Kanan Patel,Wilbert S. Aronow, Richard M. Allman, Stefan D. Anker, Bertram Pitt and Ali Ahmed.
  • Eur J Heart Fail. 2018 Feb;20(2):359-369.

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