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Adenosina, ¿mediador de la disnea secundaria a ticagrelor?

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La disnea es un efecto secundario frecuente en pacientes en tratamiento con ticagrelor, que puede suponer una retirada del fármaco hasta en uno de cada 20 pacientes. El aumento de los niveles plasmáticos de adenosina por el ticagrelor se ha propuesto como mecanismo causante de este efecto aunque esto no ha sido demostrado.

Se incluyeron pacientes con doble terapia antiagregante que presentaron un síndrome coronario agudo (SCA) al menos 30 días antes y sin recurrencia isquémica durante este periodo. Los pacientes fueron aleatorizados a clopidogrel, prasugrel o ticagrelor como parte del ensayo clínico HI-TECH (Hunting for the off-target properties of Ticagrelor on Endothelial function and other Circulating biomarkers in Humans [NCT 02587206]). Se determinó la aparición de disnea en 28 pacientes en los que se determinó la reactividad plaquetaria y los niveles de adenosina plasmática, ticagrelor y el metabolito activo de ticagrelor una hora después de la dosis de carga y a los 30 días una hora después de la dosis habitual.

Tres pacientes presentaron disnea de nueva aparición en reposo horas después de la administración de ticagrelor. Los niveles plasmáticos de adenosina y la reactividad plaquetaria fueron similares con o sin disnea secundaria a ticagrelor tanto tras la dosis de carga como tras la dosis de mantenimiento. Los niveles de ticagrelor plasmático fueron 2-3 veces superiores en pacientes con disnea tras la dosis de carga (1,950 ng/ml [1,170-3,670] frente a 7,93 ng/ml [6,79-1,270 ng/ml]; p = 0,041) y tras la dosis de mantenimiento (1,230 ng/ml [8,44-2,330 ng/ml] frente a 4,93 ng/ml [2,67-6,29]; p = 0,025) al igual que los niveles de metabolito activo, sin alcanzar significación estadística.

Los autores concluyen que los niveles de adenosina plasmáticos en pacientes en tratamiento con ticagrelor son similares en pacientes con y sin disnea, lo que cuestiona el papel de la adenosina como mediador de este efecto secundario.

Comentario

Los, ya no tan nuevos, antiagregantes han supuesto una mejora en el tratamiento de pacientes con SCA, mejorando los resultados clínicos. En especial el ticagrelor permite un tratamiento más eficaz con una mejor antiagregación plaquetaria tras un SCA y sus indicaciones parecen ir aumentando con la publicación de recientes estudios como el PEGASUS, lo que puede ser aún mayor según los resultados del GLOBAL-LEADERS.

Sin embargo, la disnea es un efecto secundario bastante frecuente en pacientes con este tratamiento y además de la morbilidad que produce puede suponer una retirada del tratamiento en una proporción alta de pacientes (hasta el 5% de los casos en algunas series). El mecanismo de acción más aceptado para este síntoma es que el ticagrelor inhibe el transportador-1 de nucleósidos independiente de sodio, lo que aumenta los niveles de adenosina plasmáticos que pueden llevar a broncoespasmo y consecuente disnea.

Con el objetivo de comprobar experimentalmente si los pacientes que presentaban disnea secundaria a ticagrelor tenían unos niveles más elevados de adenosina que pudiesen reafirmar la relación causa efecto, los autores de este estudio midieron los niveles plasmáticos tanto de adenosina y de ticagrelor (y su metabolito activo).

Los resultados más relevantes fueron:

  • Los niveles de adenosina plasmática en pacientes con y sin disnea fueron similares tanto tras dosis de carga como tras dosis de mantenimiento.
  • Los niveles de ticagrelor plasmático fueron más elevados en pacientes con disnea. Los del metabolito activo también fueron ligeramente superiores aunque sin alcanzar significación estadística.

Estos datos hacen cuestionar que la adenosina sea el mediador de la disnea en estos pacientes. Los autores plantean hipótesis alternativas como el aumento de la sensibilidad a la hipercapnia por el efecto en el sistema nervioso central del ticagrelor.

Los niveles de adenosina plasmática no se relacionan con la disnea secundaria a ticagrelor, @afcisnal #BlogSEC Tuitéalo

La disnea que presentan estos pacientes es referida por los pacientes habitualmente como difusa o es incluso difícil de explicar, sin una clara relación con el esfuerzo y que habitualmente ocurre en reposo, lo que va en contra de un aumento en la broncoconstricción. El hecho de que la presencia de disnea sea independiente de los niveles de adenosina, pero que sí se relacione con los niveles de ticagrelor, parece soportar esta hipótesis.

La disnea secundaria a ticagrelor parece estar más relacionada con el aumento de sensibilidad central a la hipercapnia que con el aumento de adenosina, @afcisnal #BlogSEC Tuitéalo

A pesar de los interesantes resultados de este estudio, liderado por investigadores españoles, estos carecen en la actualidad de aplicación práctica, aunque son muy valiosos por permitir una nueva vía de investigación para mitigar este efecto secundario. Por el momento, la única forma que tenemos de disminuirlo es administrar dosis más bajas (60 mg cada 12 horas), siempre que sea posible apoyándonos en el estudio PEGASUS.

Referencia

Adenosine and Ticagrelor Plasma Levels in Patients With and Without Ticagrelor-Related Dyspnea

  • Luis Ortega-Paz, Salvatore Brugaletta, Sara Ariotti, K. Martijn Akkerhuis, Alexios Karagiannis, Stephan Windecker and Marco Valgimigli on behalf of the Hunting for the off-target properties of Ticagrelor on Endothelial function and other Circulating biomarkers in Humans (HI-TECH) Investigators
  • Circulation. 2018; CIRCULATIONAHA.118.034489, originally published May 24, 2018

Effects of Ticagrelor, Prasugrel, or Clopidogrel at Steady State on Endothelial Function

  • J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 20;71(11):1289-1291.
  • doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.027.

Effects of Ticagrelor, Prasugrel, or Clopidogrel on Endothelial Function and Other Vascular Biomarkers: A Randomized Crossover Study

  • Sara Ariotti, Luis Ortega-Paz, Maarten van Leeuwen, Salvatore Brugaletta, Sergio Leonardi, Martijn Akkerhuis, Stefano F. Rimoldi, Gladys Janssens, Umberto Gianni, Jan C.van den Berge, Alexios Karagiannis, Stephan Windecker, Marco Valgimigli.
  • JACC Cardiovasc Interv. 2018 May 17. pii: S1936-8798(18)30946-4. doi: 10.1016/j.jcin.2018.04.022

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